口服來曲唑對絕經后乳腺癌患者血清血管內皮生長因子的影響

杜雨柔,趙亞東,劉 斌,雷 星,李 建,吳耀祿,徐妮妮

(延安大學附屬醫院甲狀腺乳腺外科,陜西延安,716000)

內分泌輔助治療在絕經后乳腺癌中的作用已得到充分肯定[1]。絕經后的乳腺癌患者出現局部復發或遠地轉移,用三苯氧胺治療失敗后,以往常選擇甲地孕酮和第1代芳香化酶抑制劑氨魯米特,但其毒副反應較重,不易為患者接受。以來曲唑為代表的第3代芳香化酶抑制劑已經逐漸成為絕經后乳腺癌患者的新輔助內分泌治療首選方案[2]。乳腺癌患者雌激素水平的升高可促進乳腺癌血管內皮生長因子(VEGF)水平的上升,誘導腫瘤血管形成,與腫瘤的轉移和復發密切相關,但目前血清VEGF水平的變化與來曲唑療效與預后關系的報道較少。本研究測定乳腺癌患者血清VEGF水平在來曲唑治療前后的變化,探討血清VEGF水平與來曲唑療效之間的關系。

1 資料與方法

選擇2009年3月～2010年3月本院門診收治的絕經后乳腺癌患者49例,并于初次門診就診后隨訪1年。納入標準:①絕經后女性,包括自然絕經、手術去勢、放療去勢、化療致停經等;②經活檢確診為浸潤性乳腺癌;③未采用其他化療及生物靶向治療。排除標準:①病情迅速進展術后不宜進行單一內分泌治療患者;②有癥狀的全身轉移患者;③有嚴重或不能控制的內科疾病患者;④同時存在未治愈的第2腫瘤患者。49例確診患者為觀察組,年齡42～65歲,平均49.12歲,其中浸潤性導管癌35例,浸潤性小葉癌8例,浸潤性導管癌與浸潤性小葉癌混合型6例;組織學分級Ⅰ級10例,Ⅱ級31例,Ⅲ級8例;ER(+)PR(+)21例,ER(+)PR(-)12例,ER(-)PR(+)16例。選取治療同期的28名體檢健康成年女性作為對照組,年齡40～66歲,平均48.35歲,2組一般資料比較,無顯著性差異(P>0.05)。

觀察組患者予來曲唑2.5 mg(諾華制藥公司生產,規格:2.5 mg)口服,1次/d,并分別于用藥前清晨采集空腹靜脈血3 mL,治療1年后再次采血;對照組僅采集1次空腹靜脈血,30 min內分離血清,-80℃凍存。排除患者在觀察期間存在感染、出血或組織創傷等情況。

采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)檢測,Human VEGF ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程公司,檢測嚴格按產品說明書進行。

2 結 果

2.1 用藥前后血清VEGF水平的變化

對照組血清VEGF水平為(70.11±2.56)pg/mL,觀察組患者服用來曲唑前血清VEGF水平為(403.80±13.26)pg/mL,與對照組相比,差異有統計學意義(P<0.01);觀察組患者服用來曲唑后血清VEGF水平明顯下降至(77.67±3.10)pg/mL,與服藥前相比差異有統計學意義(P<0.01),與健康對照組相比無顯著差異(P>0.05)。

治療前,觀察組ER(+)患者VEGF水平明顯高于ER(-)患者,差異有統計學意義(P<0.05),治療后ER(+)患者VEGF水平與ER(-)患者無顯著性差異(P>0.05);ER(+)患者治療前后VEGF差值明顯高于ER(-)患者,差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 治療前后ER(+)患者及ER(-)患者血清VEGF含量變化

2.2 來曲唑治療后復發、轉移及不良反應

觀察組服藥期間經臨床和超聲評價有4例患者復發,其中有2例轉移至同側腋窩淋巴結,其余39例患者未出現復發及轉移。觀察組來曲唑的不良反應多為輕度或中度,以惡心(3例)、骨痛(2例)、潮熱(3例)和體重增加(3例)為主要表現。沒有與來曲唑相關的嚴重不良反應發生,經血尿常規、肝腎功檢測未發現血液學和生化學毒性。

3 討 論

來曲唑是一種人工合成的芳香化酶抑制劑類口服藥,具有選擇性高、作用強、副作用少等優點。來曲唑通過抑制芳香化酶,使雌激素水平下降,從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。主要用于雌激素依賴性腫瘤,尤其是絕經后乳腺癌患者的治療,經多年臨床實踐,已逐漸被廣大的患者和醫生所接納[3]。

目前大多研究者認為[4],VEGF的高表達是腫瘤復發轉移的重要機制。VEGF是誘導腫瘤血管形成作用最強的血管生長因子,具有特異性刺激內皮細胞增殖和血管生成,調節血管增殖與滲透性,抑制細胞凋亡等功能。乳腺癌是典型的血管生成依賴性腫瘤。以往研究表明[5],乳腺癌組織及血清均能檢測到VEGF高表達。Maya Dadi ani等[6]研究發現,c-Myc和活化的雌激素受體α共同結合VEGF的啟動子,無論在體內還是體外都可穩定促使乳腺癌組織和細胞VEGF的表達;Rebecca A等[7]研究發現雌激素相關受體α可以誘導乳腺癌細胞系產生VEGF。這些研究都表明雌激素可使乳腺癌患者VEGF水平的增加。芳香化酶抑制劑來曲唑可以抑制雌激素的生成,由此推測,來曲唑可能通過使乳腺癌患者的VEGF水平下降,從而降低了乳腺癌的復發及轉移。Sasaki等[8]發現,在體外用來曲唑處理乳腺癌細胞,發現其VEGF-A基因表達呈劑量依賴性下降,也從細胞水平支持了本研究中的假設。

本研究選擇絕經后乳腺癌患者作為研究對象,用ELISA的方法檢測患者來曲唑治療后血清VEGF水平,結果發現來曲唑治療1年后血清VEGF明顯下降,且同對照組結果相近。而且通過隨訪,患者經來曲唑治療后只有4例復發,2例同側淋巴結轉移,患者無明顯副作用。實驗結果與以往的體外試驗結果一致,第1次于在體水平證實了來曲唑可降低絕經后乳腺癌患者的血清VEGF水平,從而達到降低絕經后乳腺癌的復發與轉移的目的。且治療前ER(+)患者VEGF水平明顯高于ER(-)患者,說明乳腺癌患者VEGF水平與雌激素受體的表達與否有一定相關性。本研究通過秩和檢驗也發現服用來曲唑治療1年后ER(+)患者血清VEGF下降程度顯著高于ER(-)患者。根據本研究結果推測來曲唑可能以雌激素受體為靶點,通過降低雌激素水平進而降低患者血清VEGF的含量。

[1] 唐 鵬.來曲唑顯著降低激素受體陽性絕經后乳腺癌患者的死亡和復發風險[J].中華乳腺病雜志(電子版),2011,5(2):261.

[2] 江澤飛,王 濤,宋三泰.早期乳腺癌后續強化輔助內分泌治療(MA-17研究結果解讀)[J].實用臨床醫藥雜志,2006,10(3):29.

[3] Ellis M J,M a C.Letrozole in the neoadjuvant setting:theP024 trial[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105(Suppl 1):33.

[4] Holmes C E,Huang J C,Pace T R,et al.Tamoxifen and aromatase inhibitors differentially affect vascular endothelial growth factor and endostatin levelsin women with breast cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(10):3070.

[5] 劉勝春.鋅原卟啉對種植性乳腺癌血管生成影響的實驗研究[J].實用臨床醫藥雜志,2009,13(15):1.

[6] Maya Dadiani,Dalia Seger,Tamar Kreizman,et al.Estrogen regulation of vascular endothelial growth factor in breast cancer in vitro and in vivo:the role of estrogen receptor a and c-Myc[J].Endocr Relat Cancer,2009,16(3):819.

[7] Rebecca A,Stein,Stéphanie Gaillard,et al.Estrogen-related receptor alpha induces the expression of vascular endothelial growth factor in breast cancer cells[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2009,114(1-2):106.

[8] Sasaki T,Tanno S,Shibukawa K,et al.Administration of VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor increases VEGF production causing angiogenesis in human small-cell lung cancer xenografts[J].Int J Oncol,2008,33(3):525.