重組人血管內皮抑制素聯合化療治療晚期惡性腫瘤的臨床研究

呂 霞,肖 莉,周啟明,王 馨,蘇 安,吳煒新,吳輝塔

(廈門大學附屬中山醫院腫瘤科,福建廈門,361004)

隨著近年來腫瘤新藥尤其是分子靶向治療藥物不斷涌入臨床,許多晚期惡性腫瘤患者的臨床療效和生存質量有了較大提高[1]。2007年8月～2010年3月,本院應用重組人血管內皮抑制素(恩度)聯合化療治療51例晚期惡性腫瘤患者,取得了較好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組51例經診斷確診的晚期惡性腫瘤患者,其中男41例,女 10例,年齡36～83歲,中位年齡52歲。腫瘤原發部位分別為:非小細胞肺癌31例,食管癌6例,胃癌 6例,原發性肝癌3例,鼻咽癌1例,胰腺癌 1例,乙狀結腸腺癌1例,原發灶不明2例。51例患者均為晚期惡性腫瘤,合并有多臟器轉移或骨轉移。KPS評分均在60～80分之間。

1.2 方法

恩度應用方法為:恩度7.5 mg/(m2·d)加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注。連續給藥14 d,休息7 d,21 d為1個周期。聯合化療的方法根據患者不同疾病給予不同的化療方案:肺癌患者予含鉑類藥物加吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西紫杉醇等;食管癌患者予順鉑加氟脲嘧啶或多西紫杉醇;胃癌患者予表阿霉素加順鉑、氟尿嘧啶;原發性肝癌患者予表阿霉素、氟尿嘧啶肝動脈介入化療;鼻咽癌患者予順鉑加紫杉醇;胰腺癌患者予吉西他濱加奧沙利鉑。21 d為1個周期,連續治療2周期后評價療效。治療期間注意監測患者血象、肝腎功能、心電圖,重點患者復查心臟彩超以監測心臟射血分數。根據檢查結果給予升白、營養心臟、保肝護腎等治療。

1.3 療效判定

按照WHO惡性腫瘤治療評價標準和RECIST療效評價系統評價近期臨床療效,完全緩解(CR):所有病灶最大一維直徑的總和消失,≥4周;部分緩解(PR):病灶縮小≥30%,≥4周;穩定(SD):介于PR與進展(PD)之間;進展(PD):病灶增大≥20%。臨床受益率(CBR)(%)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。按照WHO藥物毒副反應評價標準評價毒副反應。

2 結 果

2.1 臨床療效

51例患者近期臨床療效見表1。遠期療效:隨訪至2010年7月底止,共有18例晚期癌癥患者仍然生存,33例晚期癌癥患者死亡。非小細胞肺癌31例患者中,生存12例,死亡19例,中位生存期為14個月。

表1 恩度聯合化療治療晚期惡性腫瘤的近期治療結果

表2 恩度聯合化療治療晚期惡性腫瘤的近期毒副反應[n(%)](n=51)

2.2 毒副反應

①血液系統:主要為骨髓抑制反應,包括白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白減少等,無出血病例發生。Ⅲ～Ⅳ度毒性反應的患者達 17例(33.3%)。②消化系統:主要為惡心、嘔吐、腹瀉等。無Ⅲ～Ⅳ度毒性反應的患者。③心血管系統:共有3例(5.9%)患者發生心律失常。均為Ⅰ度,無Ⅱ～Ⅳ度毒性反應的患者。其中1例非小細胞肺癌患者應用2周期恩度聯合多西紫杉醇后出現心律失常,故停用恩度。④其他:1例出現胸痛后停用恩度,1例用藥3周期后出現咯血,初期為少量血絲痰,繼續應用恩度到第4周期時出現咯血痰,療程結束停用恩度后,咯血停止。4例患者用藥后3～5 d時出現皮疹,Ⅲ～Ⅳ度發生率為2例(3.9%),給予抗過敏治療后好轉。全組無藥物的副作用導致的死亡病例發生。見表2。

3 討 論

對血管生成調控機制的研究與認識,是腫瘤抗血管生成治療的重要基礎。腫瘤血管生成是指從已存在的微血管上芽生出新的毛細血管的過程。生理條件下的血管發生過程是一種嚴格受控的過程,只見于發育、再生和創傷修復等情況下;病理條件下腫瘤的血管生成,則是一種持續、無控性的過程[2]。在腫瘤血管生成的復雜過程中,腫瘤細胞是組織者,它能過量表達幾種促血管生成因子,分泌多種酶;從細胞外基質中調動血管新生需要的蛋白和酶;征募宿主細胞,如巨噬細胞、淋巴細胞、纖維細胞等,使其分泌促血管生成因子,刺激內皮細胞分泌多種酶[3]。新生的血管生長速度是正常組織的50～200倍,血管缺乏周細胞,且基底膜不完整,新生血管內皮細胞還表達多種生長因子,故刺激腫瘤細胞增殖,不僅加速了腫瘤生長,而且使癌細胞具有侵襲、轉移的潛能,易進入血液循環、并向腹膜、肝臟、其他臟器轉移。實驗證實恩度對惡性腫瘤細胞的血管生成有抑制作用,而對正常創傷組織的修復的血管生成無明顯影響[4],血管生成抑制劑作用的特異性,是臨床治療惡性腫瘤的重要基礎[5]。Ⅱ～Ⅲ期臨床研究表明,恩度與化療聯合使用有協同的抗腫瘤作用[6-7]。國家食品藥品監督管理局(SFDA)在2005年9月批準了恩度聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的適應證。研究表明:恩度和順鉑聯合使用能產生協同的抑制人血管內皮細胞(HUVECs)增殖和克隆形成作用,并增強了誘導人血管內皮細胞(HUVECs)凋亡。在遷徙/侵襲和管道形成等指標上,恩度聯合順鉑也產生了協同的抗血管形成作用[8]。

本研究治療結果顯示,恩度聯合全身化療治療晚期惡性腫瘤取得了較好的有效率和生存期,毒副反應均可以耐受,尤其是應用在早期首次治療的患者中可以見到較好的療效。

由于恩度是通過抑制腫瘤新生血管而間接使腫瘤細胞生長受限或停止生長,故臨床上以多療程、持續治療為宜。由于恩度的半衰期較短,故需要連續14 d持續靜脈注射,這給患者帶來諸多不便,也使患者的依從性下降,并且為改善遠期治療結果帶來障礙。因此,本研究小組希望制藥機構能夠制造出更有利的藥物劑型,以更好地滿足臨床患者的需求。

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