血清骨保護素水平與冠狀動脈病變及其嚴重程度的關系探討

李國平，孫學清，張風雷

(東營市人民醫院心內科，山東東營257091)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)已成為常見病，且為導致人口死亡的主要疾病之一。對冠心病發病機制的研究一直是熱點和難點問題。近年來特別提出動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)不僅是脂類物質在動脈壁沉積導致管腔狹窄或閉塞導致臨床心絞痛或心肌梗死，而且是炎性反應或免疫介導的復雜過程。骨保護素(osteoprotegerin，OPG)作為腫瘤壞死因子受體超家族成員，又稱破骨細胞形成抑制因子，是骨代謝的一個重要因子。它的主要生物學作用是抑制破骨細胞形成、分化、存活并誘導其凋亡，對于骨代謝有重要意義。近來研究發現，OPG亦是一種重要的血管調節因子，與動脈粥樣硬化及動脈鈣化密切相關，可能在冠心病及外周動脈疾病的發生發展中起重要的調節作用［1］。本研究對血清OPG水平在冠心病和早期糖尿病并冠狀動脈疾病及其嚴重程度診斷中的應用價值進行了相關研究，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2009年1月至2010年1月于我院心內科住院患者88例，其中男66例，女22例，平均年齡(58．16 ±9．36)歲。排除標準:年齡 ＞82歲;合并自身免疫性疾病;合并血液系統疾病及惡性腫瘤;體溫＞38℃和(或)合并嚴重感染;嚴重肝、腎功能不全;心肌梗死病程＜4周;重度心力衰竭;合并甲狀腺疾病;鈣代謝異常者;近期有手術、外傷史者。冠狀動脈造影顯示冠心病55例(左冠狀動脈前降支、回旋支及右冠狀動脈至少有1支狹窄≥50%)，由多名冠狀動脈造影人員在導管室進行冠狀動脈造影分析。依據冠狀動脈病變解剖學復雜度(冠狀動脈樹16分段法，結合冠狀動脈的優勢分布、病變部位、狹窄程度與病變特征:完全閉塞、分叉、主動脈-開口病變、嚴重迂曲、嚴重鈣化、血栓等，對直徑≥1．5 mm的血管進行評分)給出冠心病合并糖尿病和冠心病無糖尿病組冠狀動脈Syntax總分，然后依據風險級別進行分組:低(0～22)，22 例;中(23～32)，13 例;高(≥33)，20例。析據冠狀動脈造影結果進行分組:冠心病合并糖尿病組25例;冠心病無糖尿病組30例，正常對照組33例。三組患者的年齡、性別等資料比較差異無統計學意義。

1．2 方法 所有患者入院時檢查血液生化全項，其中包括:肝、腎功能;空腹血糖;血清總膽固醇(TC);低密度脂蛋白膽固醇(LDL);高密度脂蛋白膽固醇(HDL);三酰甘油(TG);高敏C反應蛋白(hs-CRP)等。血、尿、便常規及心電圖、心臟超聲等，抽取受檢者晨起空腹12 h肘靜脈血3～4 mL，3000 r/min，離心10 min，分離血清置－70℃冰箱凍存。采用ELISA法、上海瑞聰生物有限公司提供的試劑盒檢測血清OPG。

1．3 統計學方法 所有數據均用SPSS 12．0軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差(x±s)表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗，以P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 三組患者血脂、hs-CRP及OPG水平比較 三組患者OPG水平比較差異有統計學意義(P＜0．05)。冠心病并糖尿病組和冠心病無糖尿病組OPG水平與對照組比較差異有統計學意義(P＜0．05)，冠心病并糖尿病組和冠心病無糖尿病組OPG水平比較差異無統計學意義(P ＞0．05)(表1)。

表1 三組患者血脂、hs-CRP及OPG比較

2．2 冠心病組Syntax低、中、危組OPG水平的比較Syntax積分低、中、高組OPG水平比較差異有統計學意義(P＜0．05)。Syntax高危組血清OPG水平與Syntax低危組比較差異有統計學意義(P＜0．05)(表2)。

表2 冠心病組Syntax低、中、危組OPG水平的比較

3 討論

OPG系統是在破骨細胞分化過程中的一個重要信號轉導通路，包括核因子κB受體活化因子配體、核因子κB受體活化因子、核因子κB受體活化因子配體的假性受體OPG。該系統在免疫系統的多種細胞相互作用方面起調節作用，因為可調節血管細胞的存活、骨化及血管壁炎性反應，所以近年來發現其與動脈硬化性疾病關系密切，日益受到學者們的關注。Vik等［2］在一般人群中檢測血OPG水平，隨訪10．6年，Cox回歸分析顯示血OPG水平與未來發生心肌梗死、缺血性腦卒中、總病死率及心血管病病死率(包括缺血性心臟病、腦卒中等)的風險密切相關，而且這獨立于傳統的心血管危險因素，如吸煙、高血壓病、血脂異常、糖尿病及hs-CRP等。

OPG mRNA組織分布廣泛，其在肝、心、肺、腎、胃、小腸、皮膚、腦、脊髓和骨骼中的表達較高;亦可由內皮細胞、平滑肌細胞產生，且在血管鈣化、動脈粥樣硬化過程中對內皮和平滑肌細胞發揮自分泌和旁分泌作用，對血管起保護作用。研究顯示，OPG通過提高內皮細胞存活而防止炎性細胞因子的血管損害作用［3］。在AS形成過程中，許多炎性因子都能上調OPG在血管平滑肌和內皮細胞內的表達，且炎性反應越強，OPC表達越高。功能正常的血管內皮能調節血管張力，而炎癥可導致粥樣硬化斑塊出現裂縫，導致斑塊破裂形成血栓。因此，血管內皮功能異常是引起有動脈粥樣硬化的血管收縮和炎癥性、血栓性表現的共同聯絡點。近年兩項研究觀察了內皮依賴性動脈舒張功能與血清OPG的關系，結果發現內皮舒張功能異常者血清OPG水平顯著高于功能正常者，相關分析顯示高OPG水平者發生內皮功能異常的風險是低水平者的5倍，表明OPG可作為內皮功能異常的一個標志物，與早期動脈粥樣硬化有關［4，5］。

冠心病是糖尿病過早死亡的主要原因，糖尿病并發癥中以冠心病發生率最高，是非糖尿病患者的2～4倍，成為糖尿病的主要死亡原因。隱匿性冠心病在糖尿病患者中多見，本研究在行冠狀動脈造影檢查時也發現，胸痛癥狀不典型但病史較長(10年以上)的糖尿病患者，冠狀動脈多為三支彌漫性病變，Syntax積分多為高危組，故早期發現糖尿病合并冠心病并及早干預可顯著減少冠心病所致的病死率及致殘率。Avigono等［6］研究了糖尿病合并隱匿性冠心病患者的血清OPG水平，結果發現，糖尿病合并冠心病患者血清OPG水平顯著高于無冠心病者，Logistic回歸分析顯示，血清OPG大于均值是糖尿病發生冠心病的獨立危險因素。Anand等［7］比較了血清中OPG、hs-CRP水平以及冠狀動脈鈣化在2型糖尿病患者中與心血管事件的關系，結果只有OPG水平可預測亞臨床疾病和近期的心血管事件，據此可以用它來鑒別高危糖尿病患者，以得到早期抗血小板、調脂等藥物預防治療。Jung等［8］研究發現，無癥狀2型糖尿病患者中冠狀動脈鈣化積分、血OPG水平彼此密切相關，顯示了OPG在糖尿病患者合并動脈粥樣硬化中的作用。本研究也提示，冠心病并糖尿病組較無糖尿病組OPG水平增高，但差異無統計學意義，分析與經積極藥物治療控制血糖、糖化血紅蛋白達標，血清OPG水平下降有關。

最近，Andersen等［9］研究發現，急性心肌梗死經直接經皮冠狀動脈介入治療處理后血清OPG水平與心肌梗死面積具有明顯的相關性，因此具有預測心肌梗死大小的作用。Pedersen等［10］發現穩定性心絞痛患者血OPG水平的增高與全因病死率、心血管病死亡率及心肌梗死密切相關，而這僅局限于更高OPG水平的患者。Crisafulli等［11］通過檢測522例經過冠狀動脈造影證實的急性心肌梗死患者血清中的OPG水平，并與冠狀動脈疾病嚴重程度及心血管的危險因素之間比較得出OPG水平與冠狀動脈疾病呈正相關。OPG可以作為反映冠心病嚴重程度的指標。

本研究顯示，OPG系統與冠心病密切相關，冠心病及糖尿病合并冠心病患者的血清OPG明顯高于正常對照組。Syntax積分是目前用來評估冠脈病變嚴重性及其復雜程度的一個指標，Syntax積分高危組血清OPG水平與Syntax低危組比較差異有統計學意義，從而提示血清OPG升高與冠狀動脈病變及其嚴重程度有關。因此認為，血清OPG檢測對冠心病診斷和早期診斷糖尿病并冠心病具有重要的參考價值。

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