氯吡格雷停藥后存在的血小板功能反跳現(xiàn)象

張文斌(綜述)，張新霞(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東深圳518000)

目前越來(lái)越多的冠心病患者接受藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)的介入治療。對(duì)于已植入DES的患者，最新的指南［1］推薦，如果無(wú)出血危險(xiǎn)因素，術(shù)后應(yīng)服用氯吡格雷75 mg/d至少12個(gè)月，以減少心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)的發(fā)生。但正規(guī)氯吡格雷、阿司匹林抗血小板治療1年后，在停用氯吡格雷而發(fā)生的超晚期支架內(nèi)血栓形成越來(lái)越引起人們的注意。來(lái)自英國(guó)的Daemen等［2］發(fā)現(xiàn)，每年約有0．6%植入藥物洗脫支架的患者發(fā)生晚期或超晚期支架內(nèi)血栓。除了植入支架的患者，Ho等［3］在2008年的一項(xiàng)回顧性研究指出:接受藥物治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者在停用氯吡格雷后，主要MACE的發(fā)生率也有升高。

1 氯吡格雷停藥后發(fā)生MACE的證據(jù)

1．1 臨床證據(jù) 發(fā)生支架內(nèi)血栓是臨床上經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后一個(gè)相當(dāng)嚴(yán)重的并發(fā)癥，導(dǎo)致24%的患者再發(fā)心肌梗死或者即刻死亡，血栓形成的即刻致死率高達(dá)45%［4］。過(guò)早的終止雙聯(lián)抗血小板治療(通常為PCI術(shù)后少于6個(gè)月)可能是發(fā)生超晚期支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［5］。

多因素分析結(jié)果顯示，停服抗血小板藥物治療是PCI術(shù)后病死率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Stephenson等［6］選取了7625例服用氯吡格雷時(shí)間超過(guò)1年的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者。他們?cè)谕Ｋ幹皼](méi)有發(fā)生任何心血管事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是藥物治療還是植入支架的患者，在停藥后90 d內(nèi)死亡或近期急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生率均較停藥后91～180 d升高，而且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并認(rèn)為停用氯吡格雷后的第一個(gè)90 d是患者發(fā)生死亡或新發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的高危因素。Airoldi等［7］在觀察了3021例DES術(shù)后的患者后也得到類似的結(jié)論。他們認(rèn)為在植入DES后6個(gè)月，停用氯吡格雷是發(fā)生支架內(nèi)血栓的一個(gè)極強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。但延長(zhǎng)氯吡格雷的使用時(shí)間能否從中獲益還不明確。

對(duì)于藥物保守治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，Ho等［8］在2010年的一項(xiàng)回顧性研究中，分析了2017例進(jìn)行了雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林和氯吡格雷)至少1年的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，分別統(tǒng)計(jì)了患者在停用氯吡格雷 0～90、91～180、181～270、271～360 d后，心肌梗死或死亡的發(fā)生率。他們也發(fā)現(xiàn)在0～90 d內(nèi)，患者急性心肌梗死或死亡的發(fā)生率最高(OR 2．74，95%CI 1．69～4．44)。并且對(duì)各個(gè)不同的亞組進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)了相似的升高趨勢(shì)。他們把這些現(xiàn)象歸咎于氯吡格雷停藥后導(dǎo)致的血小板功能的反跳，血小板的高反應(yīng)性。

1．2 實(shí)驗(yàn)室證據(jù) 關(guān)于氯吡格雷突然停藥后的標(biāo)準(zhǔn)化血小板功能的檢測(cè)，Diehl等［9］通過(guò)阻抗法血小板聚集試驗(yàn)(impedance aggregometry)分析了28例植入冠狀動(dòng)脈支架的冠心病患者在中斷氯吡格雷治療后1、2、6、17周的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集力。在與對(duì)照組比較后得出，大約有57%的患者在中斷氯吡格雷治療后2周和6周，表現(xiàn)出更強(qiáng)的血小板聚集力［ADP誘導(dǎo)的血小板聚集力，2周:試驗(yàn)組vs對(duì)照組，(83±6)U vs(67±3)U，P=0．02;6周:試驗(yàn)組 vs對(duì)照組，(85 ±5)U vs(67 ±3)U，P=0．01］。通過(guò)對(duì)試驗(yàn)組內(nèi)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，停藥后2～6周，患者的血小板聚集力最強(qiáng)。推測(cè)血小板聚集力增強(qiáng)可能是植入DES后易發(fā)生超晚期支架內(nèi)血栓形成的可能機(jī)制之一。Mylotte等［10］進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本(n=32)前瞻性研究證實(shí)，植入DES并且服用阿司匹林和氯吡格雷至少1年的患者，在停用氯吡格雷1個(gè)月后，ADP和腎上腺素對(duì)血小板的活化作用明顯比3個(gè)月后增強(qiáng)。血小板聚集力增強(qiáng)，必然會(huì)使MACE的發(fā)生概率增加。但是上述的結(jié)果都是通過(guò)小樣本研究得出的，因此需要更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其科學(xué)性。

2 血小板功能反跳的定義

“血小板功能反跳”目前尚缺乏一個(gè)明確的、科學(xué)的定義。有兩個(gè)被廣泛接受的解釋:①停用氯吡格雷后短期內(nèi)發(fā)生臨床不良事件;②中斷氯吡格雷治療后，反映血小板活性或血管炎性因子的一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)均較使用氯吡格雷治療前的基線水平升高［11］。

3 氯吡格雷停用后發(fā)生血小板功能反跳的可能機(jī)制

發(fā)生血小板功能“反跳”現(xiàn)象的機(jī)制，可能與抗血小板聚集能力減弱、炎性因子增多及對(duì)花生四烯酸途徑誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制減弱有關(guān)［11］。

3．1 抗血小板聚集和抗炎能力消失 氯吡格雷通過(guò)與血小板表面P2Y12受體不可逆結(jié)合發(fā)揮抗血小板聚集作用和抑制血管炎性因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗炎作用。Angiolillo等［12］研究了54例經(jīng)歷了 PCI的糖尿病患者，收集患者在PCI術(shù)后1年(期間進(jìn)行二聯(lián)抗血小板治療)和停用氯吡格雷1個(gè)月后的血液標(biāo)本，并運(yùn)用比濁法檢測(cè)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集力及測(cè)定血液中超敏C反應(yīng)蛋白和表面P選擇素的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以上三項(xiàng)指標(biāo)在停用氯吡格雷1個(gè)月后均較停用前升高，可能是因?yàn)槭チ寺冗粮窭卓寡“寰奂涂寡椎淖饔谩５捎谌鄙倩颊咴诜幥叭叩幕€水平，目前尚不能確定此結(jié)果與氯吡格雷停藥后出現(xiàn)的反跳是一致的。而且，這項(xiàng)研究的結(jié)果不能推廣到非糖尿病患者。眾所周知，糖尿病患者血管病變更彌漫、斑塊進(jìn)展更快，這些都可能導(dǎo)致受試對(duì)象更容易發(fā)生MACE。但是，糖尿病可能是氯吡格雷停藥后發(fā)生“反跳”現(xiàn)象的一個(gè)易患因素。故需要更大規(guī)模的研究來(lái)明確其中的關(guān)系。

3．2 對(duì)花生四烯酸途徑誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制減弱 有證據(jù)表明氯吡格雷能影響花生四烯酸-血栓素A2-環(huán)氧化酶這條激活血小板的途徑，因此能增強(qiáng)阿司匹林抗血小板聚集的能力［13］。Hobson 等［14］觀察發(fā)現(xiàn)，通過(guò)血栓彈性描記法(thrombelastography)檢測(cè)出的對(duì)阿司匹林“無(wú)反應(yīng)”的患者，在加服氯吡格雷后，對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板活化作用明顯減弱。Angiolillo等［12］報(bào)道，雖然有些患者在停用氯吡格雷前，其花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板激活是正常的，但大約有44%的患者在停用氯吡格雷后卻表現(xiàn)出對(duì)阿司匹林的反應(yīng)不良。據(jù)此推測(cè)，氯吡格雷可能也可以影響花生四烯酸途徑來(lái)抑制血小板聚集。因此，在停用氯吡格雷后，其增強(qiáng)阿司匹林抗血小板聚集的能力減弱，從而導(dǎo)致了對(duì)阿司匹林反應(yīng)不良的患者出現(xiàn)血小板功能的“反跳”。如果大規(guī)模的臨床試驗(yàn)?zāi)茏C實(shí)上面的假設(shè)，那么意味著存在阿司匹林抵抗的患者更易發(fā)生血小板功能反跳。

4 如何減少血小板功能反跳帶來(lái)的不利影響

4．1 延長(zhǎng)氯吡格雷使用的時(shí)間 正如前面所述，過(guò)早中斷二聯(lián)抗血小板聚集治療，易導(dǎo)致MACE的發(fā)生。如果適當(dāng)延長(zhǎng)氯吡格雷的治療時(shí)間，應(yīng)該能從中獲益。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究［15］選取了716例植入了DES的急性心肌梗死患者作為研究對(duì)象。該研究將入選者按三聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑)的時(shí)間分成兩組(≥3個(gè)月 vs＜3個(gè)月)，并比較兩組之間MACE的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，≥3個(gè)月組較＜3個(gè)月組MACE的發(fā)生率明顯較低(5．9%vs 10．7%)，而兩組出血的并發(fā)癥發(fā)生率相似，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4．2 逐漸減小氯吡格雷的使用劑量 既往的試驗(yàn)都是基于突然中止氯吡格雷作為干預(yù)手段，但是關(guān)于氯吡格雷逐漸減量至停藥對(duì)MACE發(fā)生率的影響的研究目前仍較少。在長(zhǎng)期生理學(xué)途徑的拮抗作用后，經(jīng)歷活性反跳并不罕見(jiàn)，如長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑治療后停藥，心率反跳性增高。那么突然中止氯吡格雷治療，P2Y12受體是否也存在這樣的反跳現(xiàn)象呢?Sibbing等［16］進(jìn)行的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)雙盲研究(n=69)，比較了植入DES的患者逐漸停用氯吡格雷和突然中斷氯吡格雷治療后，血小板聚集率的變化。但研究結(jié)果令人失望，氯吡格雷逐漸減量并沒(méi)有帶來(lái)更低的血小板聚集率。目前，由Deutsches負(fù)責(zé)的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［17］，預(yù)計(jì)將納入3000例植入DES的患者。研究者希望通過(guò)該研究能證實(shí)逐漸停用氯吡格雷較突然中斷氯吡格雷治療可以帶來(lái)更佳的臨床預(yù)后。

4．3 使用新一代的P2Y12受體拮抗劑 氯吡格雷的缺點(diǎn)十分突出:其抗血小板聚集的能力不強(qiáng)而且不同個(gè)體對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性變異性大［18］，藥物起效時(shí)間較長(zhǎng)［19］。這些不足都可能會(huì)導(dǎo)致MACE的發(fā)生。而新一代更強(qiáng)的P2Y12受體拮抗劑普拉格雷或替卡格雷，也許可以取代目前氯吡格雷。Wallentin等［20］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲研究對(duì)比了服用替卡格雷與服用氯吡格雷的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，隨訪1年的主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)發(fā)生率。結(jié)果替卡格雷組與氯吡格雷組分別為9．8% 和 11．7%(HR 0．84;95%CI 0．77～ 0．92;P＜0．01)。替卡格雷組能明顯減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生，而且并沒(méi)有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。該結(jié)果讓人們對(duì)新一代P2Y12受體拮抗劑能減少血小板功能反跳的發(fā)生充滿了期待。

5 小結(jié)

中斷氯吡格雷治療后出現(xiàn)血小板功能的反跳導(dǎo)致MACE的發(fā)生已引起廣泛的重視。但是，尚需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證發(fā)生血小板功能反跳更確切的機(jī)制、對(duì)開(kāi)始抗血小板治療前的基線血小板聚集率和血管炎性因子濃度進(jìn)行測(cè)定以及給血小板功能反跳作出一個(gè)更科學(xué)、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩x。目前，只有少數(shù)幾個(gè)試驗(yàn)在研究如何減少血小板功能反跳所帶來(lái)的不利影響，進(jìn)而進(jìn)一步減少M(fèi)ACE的發(fā)生。隨著研究的進(jìn)一步深入，認(rèn)識(shí)的逐漸加深，其結(jié)果將會(huì)對(duì)臨床實(shí)踐起到有意義的作用。勢(shì)必會(huì)影響到臨床實(shí)踐指南的制訂，如使用氯吡格雷抗血小板治療應(yīng)該持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間、突然中斷與逐漸停用氯吡格雷是否有不同的臨床結(jié)局或是如何制訂個(gè)體化的抗血小板聚集的治療策略等。這些問(wèn)題的解決，必然會(huì)改善冠心病患者的預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

［1］ Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al．2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients With unstable angina/Non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines［J］．Circulation，2011，123(18):e426-579．

［2］ Daemen J，Wenaweser P，Tsuchida K，et al．Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice:data from a large two-institutional cohort study［J］．The Lancet，2007，368(9562):667-678．

［3］ Ho M，Peterson E，Wang L，et al．Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome［J］．J Am Med Assoc，2008，299(4):532-539．

［4］ Iakovou I，Schmidt T，Bonizzoni E，et al．Incidence，predictors and outcomes of thrombosis after successful implantation of drug eluting stents［J］．J Am Med Assoc，2005，293:2126-2130．

［5］ Oberh?nsli M，Puricel S，Togni M，et al．Coronary stent thrombosis:what's new in 2011?［J］．Herz，2011，36(3):241-253．

［6］ Stephenson JJ，Chang CL，Devecchis WG，et al．Incidence of death and recurring acute coronary syndrome after stopping clopidogrel therapy in a large commercially-insured population in the US［J］．Curr Med Res Opin，2011，27(6):1079-1087．

［7］ Airoldi F，Colombo A，Morici N，et al．Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment［J］．Circulation，2007，116(6):745-754．

［8］ Ho PM，Tsai TT，Wang TY，et al．Adverse events after stopping clopidogrel in post-acute coronary syndrome patients:Insights from a large integrated healthcare delivery system［J］．Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2010，3(3):303-308．

［9］ Diehl P，Halscheid C，Olivier C，et al．Discontinuation of long term clopidogrel therapy induces platelet rebound hyperaggregability between 2 and 6 weeks post cessation［J］．Clin Res Cardiol，2011，［Epub ahead of print］

［10］ Mylotte D，Peace AJ，Tedesco AT，et al．Clopidogrel discontinuation and platelet reactivity following coronary stenting［J］．J Thromb Haemost，2011，9(1):24-32．

［11］ Sambu N，Warner T，Curzen N．Clopidogrel withdrawal:is there a"rebound"phenomenon?［J］．Thromb Haemost，2011，105(2):211-220．

［12］ Angiolillo D，F(xiàn)ernandez-ortiz A，Bernardo E，et al．Clopidogrel withdrawal is associated with proinflammatory and prothrombotic effects in patients with diabetes and coronary artery disease［J］．Diabetes，2006，55(7):780-784．

［13］ Armstrong PC，Dhanji AR，Tucker AT，et al．Reduction of platelet thromboxane A2 production ex-vivo and in-vivo by clopidogrel therapy［J］．J Thromb Haemost，2010，8(5):613-615．

［14］ Hobson AR，Qureshi Z，Banks P，et al．Effects of clopidogrel on"aspirin specific"pathways of platelet inhibition［J］．Platelets，2009，20(6):386-390．

［15］ Park KH，Jeong MH，Lee MG，et al．What is the optimal duration of triple anti-platelet therapy in patients with acute myocardial infarction undergoing drug-eluting stent implantation?［J］．J Cardiol，2011，57(1):53-60．

［16］ Sibbing D，Stegherr J，Braun S，et al．A double-blind，randomized study on prevention and existence of a rebound phenomenon of platelets after cessation of clopidogrel treatment［J］．J Am Coll Cardiol，2010，55(6):558-565．

［17］ Abrupt versus tapered interruption of chronic clopidogrel therapy after DES implantation(ISAR-CAUTION)［EB/OL］．http://clinicaltrials．gov/ct2/show/NCT00640679?term=ISAR-CAUTION＆rank=1，2009．

［18］ Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al．Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals［J］．J Am Coll Cardiol，2005，45(2):246-251．

［19］ Steinhubl SR，Berger PB，Mann JT 3rd，et al．Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention:a randomized controlled trial［J］．JAMA，2002，288(19):2411-2420．

［20］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al．Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］．N Engl J Med，2009，361(11):1045-1057．