氯胺酮在抑制瑞芬太尼麻醉后痛敏反應的臨床應用

張振華，郭曲練

中南大學湘雅醫院，湖南長沙 410008

瑞芬太尼是一種新型μ阿片類受體激動藥，具有優越的藥效學與藥代動力學，臨床上廣泛應用于麻醉性鎮痛。有報道顯示，患者使用瑞芬太尼后主要表現為刀口疼痛敏感性增加、疼痛閾值下降、疼痛范圍擴大、術后需應用較大劑量鎮痛藥等，這可能與N-甲基-D-天門冬氨酸受體活化過度有關[1-2]。本研究中，擬通過在麻醉手術中應用氯胺酮，觀察對應用瑞芬太尼后出現痛敏反應的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院擇期腹部手術患者80例，美國麻醉協會（ASA）麻醉分級Ⅰ級或Ⅱ級，男41例，女39例；年齡32～58歲，平均（41.7±7.9）歲。將所有患者隨機分為觀察組與對照組，每組各40例。其中，結腸癌根治術30例，胃癌根治術28例，子宮全切術22例，所有患者均知情同意。術前訪視時，告知患者視覺模擬評分（VAS）及自控靜脈鎮痛泵使用方法。兩組在年齡、性別、體重、手術時間、手術部位等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均應用靜脈麻醉，誘導以瑞芬太尼4 μg/kg，咪唑安定0.04 mg/kg，維庫溴銨 0.1 mg/kg，丙泊酚（1.0～1.5）mg/kg 靜脈注射，后行氣管插管。靜脈維持麻醉時，對照組使用瑞芬太尼0.3 μg/（kg·min）、阿曲庫銨 6 μg/（kg·min）、丙泊酚 5 mg/（kg·h），觀察組應用瑞芬太尼麻醉同時加用氯胺酮0.5 mg/kg，繼而5 μg/（kg·min）靜脈維持至手術結束。術中密切觀察患者心電圖（ECG）、心率（HR）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、血氧飽和度（SpO2）。手術結束前20 min撤用肌肉松弛藥，手術結束時連接自控靜脈鎮痛泵（每100 ml藥液中配14 mg/kg曲馬多），術后進麻醉恢復室。如出現VAS≥5分（無痛為0分，不可忍受的劇痛為10分），給予芬太尼1 μ/kg，靜脈滴注，送返病房后僅用自控靜脈鎮痛泵，不加用其他鎮痛藥。

1.3 觀察指標

由不知分組情況的醫生對患者進行觀察，并記錄以下指標：拔除氣管插管時間；手術結束后 1、2、4、8、24 h 的 VAS 評分、警覺/鎮靜（OAA/S）評分（1分即推動無反應；2分即推動有反應；3分即處于睡眠狀態，對大聲呼喊姓名可做出反應；4分即對大聲呼喊姓名反應遲鈍，表情淡漠；5分即對正常呼喊姓名反應快，表情正常）；術后24 h患者按壓鎮痛泵次數；術后加用芬太尼病例數；不良反應情況，如頭暈、惡心、嘔吐、呼吸抑制、復視、術中知曉、幻覺、噩夢等。

1.4 統計學方法

所有數據均使用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（）表示，采用方差分析和t檢驗，多組間的兩兩比較采用LSD t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組術后VAS及OAA/S評分比較

術后1、2、4、8 h，對照組患者VAS評分明顯高于觀察組（P＜0.05 或 P＜0.01），術后 24 h 兩組 VAS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組OAA/S評分在各個時間點與組間差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組術后VAS與OAA/S評分比較（，分）

表1 兩組術后VAS與OAA/S評分比較（，分）

注：與對照組相比，*P＜0.05，#P＜0.01

指標 組別 例數 術后1 h 2 h 4 h 8 h 24 h VAS OAA/S觀察組對照組觀察組對照組404040402.3±1.4*4.8±2.64.5±0.94.6±0.52.1±1.1#3.7±1.54.9±0.44.8±0.71.9±1.8*2.8±1.35.0±05.0±01.8±0.9*2.6±1.85.0±05.0±01.7±0.91.9±0.95.0±05.0±0

2.2 兩組患者麻醉恢復及鎮痛藥使用情況比較

術后拔除氣管插管時間、麻醉恢復室停留時間兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組術后2 h內自控鎮痛泵按壓次數顯著低于對照組（P＜0.05），觀察組術后加用芬太尼患者顯著少于對照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組患者麻醉恢復及鎮痛藥使用情況（）

表2 兩組患者麻醉恢復及鎮痛藥使用情況（）

注：與對照組相比，*P＜0.05，#P＜0.01

組別 例數 拔除氣管插管時間（min）麻醉恢復室停留時間（min）術后2 h鎮痛泵按壓次數（次）術后加用芬太尼 [n（%）]觀察組對照組404021.7±7.919.1±7.6134.9±19.0141.1±22.33.4±2.8*8.5±4.78（20.0）#24（60.0）

2.3 術后不良反應比較

兩組患者術后不良反應有頭暈、惡心、嘔吐、幻覺、噩夢等，觀察組不良反應發生率為15.0%（6/40），對照組為17.5%（7/40），兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

瑞芬太尼為短效阿片類藥物，主要在肝臟外代謝，由血液與組織中存在的非特異性酯酶對其分解，迅速代謝為瑞芬太尼酸，瑞芬太尼酸不具有生物活性，瑞芬太尼鎮痛效果強大，起效迅速，恢復快，臨床可控性高[3]。因瑞芬太尼的顯著優點，近年來在臨床上得以廣泛應用，但術中應用大劑量的瑞芬太尼會出現痛覺過敏，即當機體外周組織受損，或出現炎癥反應時，機體對傷害性刺激表現出過度的傷害性反應。且瑞芬太尼具有時間依賴性、劑量依賴性，由此出現的痛覺過敏屬于中樞性敏感，在臨床上具體表現為對疼痛的刺激反應增強與疼痛閾值下降。許多學者對瑞芬太尼致痛敏機制做出了研究，Dirks等[4]證實，應用瑞芬太尼后出現的超敏反應與敏感化的脊髓背角神經元有關，其中樞敏感化為主要原因。從細胞水平來看，這些神經元全部含有μ受體。Guntz等[5]的動物實驗證實在停用瑞芬太尼后，所含μ受體的神經元通過調高cAMP通路，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體被大量激活；NMDA受體通道開放后，一氧化氮合酶促進產生大量NO，NO擴散至細胞外出現毒性反應，而NO提高了NMDA受體的活性，組成正反饋反應，從而使神經元的興奮性提高，出現中樞敏感和疼痛。

氯胺酮是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑[6-7]，其主要拮抗作用為兩個方面：通過結合開放的通道來降低開放時間；通過變構效應降低通道開放的頻率。氯胺酮可抑制突觸前膜釋放谷氨酸鹽，增強由突觸后膜釋放的Mg2+，從而堵塞NMDA受體通道，阻斷疼痛作用的中心環節，來減低疼痛中樞敏感化的發生。氯胺酮不僅可顯著降低機體因組織損傷與炎癥導致的中樞敏感化，減輕繼發的痛覺過敏，還可抑制新的痛覺通路，與瑞芬太尼復合應用可顯著減少由其引起的痛敏反應。筆者在研究中發現，術后1、2、4、8 h的VAS評分觀察組顯著低于對照組（P＜0.05或P＜0.01），觀察組術后2 h內自控鎮痛泵按壓次數顯著低于對照組（P＜0.05），觀察組術后加用芬太尼患者顯著少于對照組（P＜0.01），術后24 h兩組VAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），OAA/S評分在各個時間點也無統計學差異（P＞0.05），術后拔除氣管插管時間、麻醉恢復室停留時間同樣差異無統計學意義（P＞0.05）。說明術后持續給予氯胺酮可減少因瑞芬太尼麻醉出現的痛敏反應，同時，患者術后對阿片類鎮痛藥物的需求也大大降低，且不影響患者的蘇醒時間。

綜上所述，筆者認為，在術中復合輸注氯胺酮與瑞芬太尼，可有效預防術后出現痛敏反應，且對患者蘇醒時間無影響，無明顯不良反應，在臨床上應用是切實可行的。

[1]王克滿,馬新,呂益峰,等.不同劑量氯胺酮對瑞芬太尼麻醉術后痛覺過敏的影響[J].河北醫藥,2010,32(4):424-425.

[2]王敬秋,張云霞.小劑量氯胺酮有效預防瑞芬太尼麻醉術后痛覺過敏[J].中國煤炭工業醫學雜志,2010,13(10):1516-1517.

[3]耿志宇,宋琳琳,吳新民,等.異丙酚復合芬太尼或瑞芬太尼靶控靜脈麻醉與靜吸復合麻醉的比較[J].中華麻醉學雜志,2004,24(1):14-17.

[4]Dirks J,Miniche S,Hilsted KL,et al.Mechanisms of portoperative pain:clinical indications for a contribution of central neuronal sensitization.Anesthesiology,2002,97(6):1591-1596.

[5]Guntz E,Dumont H,Roussel C,et al.Effects of rem ifentanilon Nmethyl-D-aspartate receptor an electrophysoologic study in rat spinal cord[J].Anesthesiology,2005,102(6):1235-1241.

[6]王平,陳潔,鐘泰迪.小劑量氯胺酮與氟比洛芬預防瑞芬太尼麻醉患者術后痛覺過敏效果的比較[J].中華麻醉學雜志,2008,28(6):505-506.

[7]White M,Shah N,Lindley K,et al.Pain management in fulminating ulcerative colitis[J].Paediatr Aneasth,2006,16(11):1148-1152.