雙膦酸鹽致頜骨骨壞死

梅奧診所

頜骨骨壞死雖然少見，但是嚴重，口服和靜脈注射雙膦酸鹽都可致這種副作用。雙膦酸鹽致頜骨骨壞死的診斷標準為：①頜面部暴露的骨區域，經醫務人員治療8周仍沒有愈合，②患者目前正在接受或已暴露于雙膦酸鹽，但還沒有對顱面地區進行放射治療。

在過去的7年里，一些頜骨骨壞死相關的病例報告和系統性回顧，在腫瘤學、牙科、頜面外科和基礎醫學文獻中經常會看到。頜骨骨壞死特別是存在疼痛的患者，骨外露情況，下頜骨比上頜骨常見。

臨床數據

頜骨骨壞死病例，60%發生在拔牙術、根管治療手術、牙種植手術（將人工牙通常指人工牙根假體植入牙槽骨內）或其他牙槽術后，剩下的其他所有情況，似乎都是自發性的。到目前為止，94%的病例發生在靜脈注射雙膦酸鹽的患者，而其中的85%的患者，因治療癌癥而靜脈注射1種或多種強效含氮的雙膦酸鹽，通常是每月一次，持續好幾年。頜骨骨壞死風險最高，似乎和頻繁（特別是每月1次）靜脈注射zoledronic acid（唑來膦酸）相關，需注意的是，zoledronic acid已被廣泛用于多發性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌患者。

臨床可能遇到的情況

Sreenivas Koka博士（口腔專家，梅奧診所，羅切斯特，明尼蘇達州）就相關問題，解釋說：“頜骨骨壞死通常最先表現為口腔病變，特征是口腔內出現黃白色硬骨區域。有時還表現為口腔內或外的竇道，它具有延遲愈合的特點，也就是說，8周后，骨暴露沒有獲得改善，沒有被牙齦或粘膜組織覆蓋。病變邊緣相鄰的骨軟組織中還可能出現疼痛的潰瘍。

“牙科X光片通常在早期的病變中沒有幫助，但是疾病晚期的X線影像圖可顯示不規則的透光區域，無論有無骨壞死X光片。牙科或手術相關的創傷點，通常和頜骨骨壞死的進展相關。頜骨骨壞死進展到晚期時，可能會發生病理性骨折，或者，部分下頜骨和上頜骨可能需要被去除。”

頜骨骨壞死

未愈合的創口

風險因素和患病率

Bart L. Clarke博士（內分泌科，糖尿病代謝營養，梅奧診所，羅切斯特，明尼蘇達州）說：“主要的風險因素包括：癌癥，經常性靜脈注射含氮的雙膦酸鹽，以及牙槽創口。”

“對于口服雙膦酸鹽的患者，還不能確定相關的風險因素。少量的病例研究結果顯示，沒有癌癥的絕經后骨質疏松癥婦女，服用alendronate（阿侖膦酸鈉）、risedronate （利塞膦酸鈉）和ibandronate（伊班膦酸鈉）可能有頜骨骨壞死風險。這些病例大多與alendronate治療相關，很可能是因為它比其他兩種口服雙膦酸鹽類的使用更廣泛。”

Clarke博士繼續說：“除非這種病例的數量有很多未上報，就目前的數據看，口服雙膦酸鹽致頜骨骨壞死的發生率似乎是低的，來自歐洲的一個數據庫評估結果顯示發生率在0.00038%。靜脈注射雙膦酸鹽致頜骨骨壞死的腫瘤患者更為常見，評估的發病率在0.8%～10%，大多數文獻研究報告的評估數據在1%～4%。”

病理生理機制

就口服或靜脈注射雙膦酸鹽致頜骨骨壞死的病理生理機制，目前尚不清楚。據推測，強效雙膦酸鹽抑制骨轉換，進而導致損傷累積，形成微裂紋，后者最終可能導致微裂縫形成。

另外，雙膦酸鹽是潛在的血管生成抑制劑，可導致愈合能力下降。牙齒外傷或感染，增加了對骨微損傷修復的需求，最終可能導致局部壞死，但是目前尚不清楚這種情況發生的機制。

預防

Koka博士解釋說：“就預防或治療口服或靜脈注射雙膦酸鹽致頜骨骨壞死的干預措施問題，目前尚沒有相關的隨機臨床試驗發表。口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療開始之前，患者應該有潛在的創傷性牙科治療（如，拔牙術，牙種植手術）。

“已接受雙膦酸鹽治療的患者，在牙科手術前，終止雙膦酸鹽治療的最佳時間尚未建立，但是，多數專家主張，在牙科手術前3個月終止這種治療。然而，選擇這個時間點帶來的利弊尚未得到證實，尤其是考慮到雙膦酸鹽在骨質中有很長（好幾年）的半衰期。

“但是，以下這條建議對于拔牙或其他形式的牙科手術是必要的，即，手術前1天至手術后7天，需服用抗生素，因為這可以減少頜骨骨壞死風險。令人感到鼓舞的是，回顧性分析表明，在接受雙膦酸鹽治療骨質疏松癥或骨質疏松的患者，牙種植手術可獲成功。”

治療

對于口服或靜脈注射雙膦酸鹽致頜骨骨壞死的患者，目前尚未建立有效的治療方法。一些牙科專家建議對癥治療：終止口服或靜脈注射雙膦酸鹽，以避免進一步牙槽損傷；適當使用抗生素環形牽引架rinse 漂洗，聯合高壓氧（HBO）療法（使用純氧加壓單人艙或壓縮空氣加壓的多人艙，患者通過面罩，頭部氧帳或氣管插管吸入純氧）治療，給予足夠的時間愈合。在某些情況下，清創骨壞死的手術可能導致病情惡化；然而，據報告，對于一些患者，清創后的帶蒂皮瓣可修復軟組織缺損，促進愈合。

臨床建議

Clarke博士建議：“除非有進一步相關的臨床資料，目前而言，對于存在適當適應癥的患者（除非存在頜骨骨壞死或進一步進展），開始或繼續口服或靜脈注射雙膦酸鹽是合理的。”

“醫生應仔細考慮每個患者對于‘是否繼續頻繁的靜脈注射雙膦酸鹽’的決定。接受口服或靜脈注射雙膦酸鹽以預防或治療骨質疏松癥的患者，應被告知，口服或靜脈注射雙膦酸鹽有相對罕見的頜骨骨壞死風險。”

“患者在開始接受靜脈注射雙膦酸鹽治療前應進行牙科評估和相應的治療，并定期評估，以確保最佳的口腔健康。醫生應適當鼓勵正在或即將開始口服雙膦酸鹽的患者，在隨訪時表達對頜骨骨壞死的擔憂。”