糖尿病神經病變疼痛治療的臨床途徑

亞歷山大

簡介

痛性神經病變很常見。4個糖尿病患者中大約有1人可能正在遭受慢性痛性神經病變。患者常常會感到不適，通常以遠端足部開始，隨著時間的推移向近端進展。患者可能把癥狀描述為麻木、刺痛、灼熱、疼痛或抽搐樣痛。其他部位往往也會受到影響，包括下肢、上肢、手部和手指。疼痛可能是持續性或間歇性的，也可能在夜間加重。患者也可能會遭受異常疼痛，即受到特定刺激時感到疼痛（通常由患者自我報告，如，受不了床單刺激），或感覺異常（一般疼痛受到刺激時變得疼痛難當）。

糖尿病神經病變有多種類型。感覺性神經病變最常見；另外，感覺運動神經病變、小纖維神經病變、局部神經病變和血管炎性（肌萎縮性）神經病變也可能會發生。高血糖對神經纖維的影響（包括代謝紊亂、氧化應激和缺血），現已存在幾種機制。

無論類型，糖尿病神經病變的嚴重程度和臨床進展過程都可能出現逆轉。對于許多患者來說，疾病的癥狀可能會變成慢性，并隨時間惡化；對于另外一些患者來說，癥狀會逐步改善甚至消失。疼痛降低可能預示著神經的恢復，但也可能神經病變逐漸失去知覺的結果。眾所周知，慢性痛性糖尿病神經病變，影響患者的生活質量，包括情緒、睡眠、工作、自我價值以及人際關系。

雖然，疼痛治療對于患者的生活質量至關重要，但是，它僅僅是整個疾病護理的組成部分。神經病變癥狀和整個疾病的進展可能沒有相關性，因此，積極治療原發的糖尿病仍然是最重要的。血糖、血壓、血脂和其他微血管危險因素的控制，對于長期管理疾病是有效的而且是有必要的。本文的重點是痛性糖尿病神經病變的藥物管理。

治療糖尿病神經病變疼痛的藥物很多，但是，這些藥物相關的大型隨機安慰劑組對照試驗或頭對頭試驗數據證據缺失。對現有數據的分析，可以具有挑戰性，因為變量（如，劑量、治療的持續時間、治療成功的標準）可能在不同的研究中有所不同。即使是可用的指南和共識聲明所涉及的建議往往也不盡相同，而且，許多藥物有副作用，或和降糖藥物產生相互作用。此外，常被用于治療糖尿病神經病變疼痛的一些經典藥物（如，三環類抗抑郁藥），隨機臨床試驗數據證據缺失。因此，這些經典藥物盡管有潛在的療效和便利性，可能還是會被“入選嚴格”的指南所排除。鑒于這些因素，對糖尿病神經病變疼痛治療的實際實施，對臨床醫生而言可能是艱巨的，進而患者可能仍未獲得治療或治療不理想。

應何時開始治療痛性糖尿病神經病變？

應何時開始治療痛性糖尿病神經病變的問題，目前還沒有明確的指南，部分原因是因為，治療并不能改變整個疾病的進程。糖尿病神經病變的疼痛可以降低患者的生活質量（涉及面廣，如，工作，家庭，情緒，人際關系）。糖尿病神經病變疼痛治療相關的試驗評估了這些生活質量的變量，結果顯示這些變量的改善和疼痛的降低平行。理想情況下，治療開始的時間選擇在患者明確感到疼痛正在使自己的生活質量下降。成功的疼痛管理是，減輕的疼痛提高了生活質量。

下面有一些針對神經性疼痛起始治療的原則，對于患者和臨床醫生都有所幫助。首先，制定切實可行的治療目標和期望，這很重要，因為治療通常不會使癥狀完全緩解。其次，用藥劑量必須個體化；治療的目標是解決癥狀，而不是具體的用藥劑量；因此，為患者制定個體化的有效最低劑量是重要的。可以考慮進行進一步滴定，但必須權衡隨之而來的加大的副作用風險。最后，雖然有一些數據支持糖尿病神經病變疼痛藥物的聯合治療，但建議最好盡可能避免這種治療策略。

治療療程

治療所需的持續時間很難確定，因為，痛性糖尿病神經病變的進程具有多變性，疼痛的復發率也不能明確。在許多情況下，疾病表現為慢性和進展性。然而，有些患者的疼痛經過一定時間的治療后會有所改善或完全消失。當同時還存在其他的醫療問題時，停止疼痛治療決定的重要性可能被忽略，并可能因此導致不必要的用藥時間延長。如果患者6個月都沒有疼痛，降低劑量或停藥是合適的選擇。如果患者在治療即將結束時癥狀復發或漏服1次藥物時癥狀復發，那么治療應繼續（除非有其他禁忌癥）。值得注意的是，如果患者是持續性疼痛（盡管已經有幾次足夠的治療），應首選考慮對因治療。

選擇的治療

我們建議了一組用于糖尿病神經病變疼痛的一線、二線和三線治療藥物。這些建議是基于有效性、安全性、耐受性、藥物的相互作用和成本的資料證據給出的。選擇藥物的次序是根據可用的文獻資料和有質量保證的方法論給出的。這里所列出的藥物，并不是糖尿病神經病變疼痛治療藥物的匯編大全，而是由大量證據支持的可用于臨床的治療方法。

一線藥物由來自至少3項糖尿病神經病變相關的隨機臨床試驗數據支持；二線藥物由來自2項糖尿病神經病變相關的隨機臨床試驗數據支持；三線藥物是糖尿病神經病變疼痛治療的常用藥，并由來自至少2項糖尿病神經病變相關的隨機臨床試驗數據，但這些數據有矛盾之處。對于一線和二線藥物不能耐受或有禁忌癥的患者可以選擇三線藥物。我們還把治療爆發性疼痛(或爆發痛)的藥物以單獨的類別加以描述。

每個具體藥物的細節，包括作用機制、副作用、禁忌癥、妊娠時的注意事項、和常見降糖物的相互作用、劑量、平均每月的費用、常見制劑和用于特殊人群（肝病患者，腎病患者，老年人）的管理，可在http://tae.sagepub.com獲得。

雖然具有非常相似作用機制的三環類抗抑郁藥有很多可用，但是一線藥物只納入了三個：阿米替林（amitriptyline），丙咪嗪（imipramine）和地昔帕明（desipramine）。有一些研究結果顯示，其他三環類抗抑郁藥，如氯米帕明（clomipramine），用于糖尿病神經病變疼痛的治療可能也有效，但是根據上面所描述的原則，這些藥物被排除。許多專家認為，幾個三環類抗抑郁藥可以互相替代，因此，如果患者無法使用我們所列出的藥物，可以考慮使用其他的三環類抗抑郁藥。

抑郁癥問題

很多藥物都可能引發情緒障礙，包括嚴重的抑郁癥，并在極少數情況下增加自殺風險。因此，篩查抑郁癥并進行積極治療很重要。

對于伴有潛在抑郁癥的患者，抗抑郁藥治療有可能帶來額外的益處。但是，在大多數回顧性研究中，疼痛改善的指定終點并沒有涉及到抑郁癥，這表明，抑郁癥改善后并不能降低疼痛。此外，用于抑郁癥的劑量和用于疼痛的劑量可能并不相同。因此，如果患者需要使用單藥治療抑郁癥和疼痛，臨床醫生應參考指南建議的抑郁癥治療藥物劑量。

阿片類藥物

對非癌性慢性疼痛使用阿片類藥物，一直存在爭議。許多糖尿病神經病變疼痛治療指南，都包括阿片類藥物。針對糖尿病神經病變人群的幾項研究結果顯示，羥考酮（oxycodone）有短期的治療療效，然而，oxycodone的長期療效、劑量、治療反應或患者生活質量的研究資料缺失。

不像其他疾病（如，癌癥）的慢性疼痛，糖尿病神經病變的疼痛進程具有多樣性。對此類患者起始阿片類藥物治療慢性疼痛，隨著時間的推移可能使劑量逐步增加，進而增加醫源性成癮風險。雖然非癌痛患者使用阿片類藥物治療慢性疼痛的成癮事件的實際發生率難以評估，無論如何，患者都不應該暴露于這種風險，因為還有許多其他的治療方案可選擇。此外，阿片類藥物可能會引起多種副作用，包括便秘、出汗異常、性功能減退，還可能降低免疫力。這些副作用會使某些特殊癥狀（如，胃輕癱、多汗、少汗、勃起功能障礙、傷口愈合困難）更加嚴重。我們認為，阿片類藥物不應用于糖尿病神經病變患者日常的疼痛管理，除非其他所有的治療方法都考慮過。

爆發痛

爆發痛是糖尿病神經病變疼痛管理的常見問題。雖然非處方止痛藥，包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和對乙酰 氨基酚（acetaminophen），可能會有用，但是，它們控制疼痛的效力可能不夠，并且長期使用可能會帶來不利風險。局部疼痛的患者可采取局部用藥。利多卡因和辣椒素（capsaicin）用于治療糖尿病神經病變疼痛有效。這些外用藥物具有較少的全身副作用，和其他藥物的相互作用也較少。

利多卡因透皮貼片用于局部疼痛可能特別有幫助，5%利多卡因透皮貼片（4層）的作用時間可能會持續12個小時。此外，對于使用單藥不能有效控制疼痛的患者，利多卡因可作為輔助治療，減緩疼痛。對于無法通過增加口服藥劑量來維持治療的患者，利多卡因透皮貼片可能有利于口服藥物每日總劑量的降低。另外不得不需要考慮的是patches昂貴的價格。

0.075 %辣椒素軟膏（最近批準了8%辣椒素的透皮貼片）是另一種用于糖尿病神經病變局部疼痛的外用藥物。對于此類人群而言，每天使用0.075%辣椒素霜可以使疼痛得到緩解，但是它會導致表皮和真皮層的自主神經纖維變性。停止辣椒素用藥后皮膚神經纖維再生通常會終止，但是對于目前存在神經病變患者的影響較明顯，因此要謹慎使用。

對于爆發痛范圍更大或強度更大的患者，局部治療可能不夠。對于此類人群，可考慮反胺苯環醇（tramadol）。這種藥物在自己的適應癥范圍內止痛效果溫和。對于使用NSAIDs或acetaminophen無法有效控制疼痛的患者，可以考慮使用tramadol。如果患者正每天或幾乎每天使用tramadol但仍不能有效控制疼痛，那么就可能需要考慮其他藥物。還需要注意的是，Tramadol能與大多數抗抑郁藥物相互作用。

α硫辛酸

糖尿病神經病變疼痛治療的三線藥物還包括α硫辛酸。一般認為它具有抗氧化機制，幾項前瞻性安慰劑對照試驗的結果發現，α硫辛酸（口服或靜脈注射劑型）可以降低糖尿病神經病變患者的疼痛。但是，一項多中心隨機對照試驗（ALADIN III study）發現，口服制劑后改為靜脈注射，7個月后，α硫辛酸和安慰劑并沒有顯著差異性。目前α硫辛酸長期影響的研究數據缺乏。此外，有人擔心，它還可能改變胰島素敏感性和血糖調節功能，可能影響糖尿病藥物（口服降糖藥和胰島素），造成低血糖。因此，這種藥物被歸為三線藥物，當患者的治療失敗或無法使用其他藥物時可以考慮。

臨床病例

以下四個病例經常在臨床實踐中遇到，我們用此來闡述一下，針對不同背景的糖尿病神經病變患者的疼痛治療，如何來選擇藥物。這些病例的目的是提供一個思路，即，如何以上述描述的標準為原則進行個體化治療。

病例1

男性，46歲，2型糖尿病病史，雙手和雙足持續性灼痛2年，直到晚上無法入睡才來就診。四年前被診斷出患有慢性腎病（CKD），目前進展為3期（eGFR值為40 ml/min）。他的既往史還包括顯著肥胖和偶發ED。

這位患者被診斷為持續性神經疼痛。腎功能不全患者使用所有的一線和二線藥物時應權衡利弊。在一線藥物中，只有抗抑郁藥度洛西汀（duloxetine）對于CrCl（肌酐清除率）小于30的患者是禁忌。這位患者的CrCl（或eGFR）仍高于30；但是，由于還可以選擇其他藥物，duloxetine應盡量避免使用。剩下的一線藥物包括三環類抗抑郁藥、pregabalin或gabapentin都可予以考慮。另外，考慮到pregabalin和gabapentin都是經腎排泄，所以藥物劑量應適當減少。

所有的可選藥物中，三環類抗抑郁藥是最符合成本效益的。其中的Desipramine是同時與毒蕈堿（膽堿）受體親和力最低和不良事件風險最低的三環類抗抑郁藥。最后，需要強調的是，它雖然比其他三環類抗抑郁藥的副作用發生率低，但仍需要進行不良結局的監測。

如果患者有心臟病既往史或年齡＞40歲，應該做一個基線ECG。目的是排除心臟病，包括：①近期發生過心肌梗死，②心力衰竭，③心律不齊，④QT間期延長；這些都是藥物使用禁忌癥。初始劑量是10～25mg（睡前服用）。治療期間，患者應定期復查抑郁癥。

病例2

女性，59歲，2型糖尿病病史，雙足麻木、刺痛2年。直到最近4個月癥狀加重、心情更加煩躁才來就診。之前一直用300mg gabapentin，晚上服用，但效果不明顯。該患者的既往病史還包括續發于糖尿病的酒精肝和血小板減少癥；曾經還有過肝性腦病和肝腎綜合征。

這位患者的疼痛癥狀一直持續，這可能影響到她的情緒，所以對癥治療可能有助于改善她的生活質量。考慮到她的肝硬化史，三環類抗抑郁藥和duloxetine應謹慎使用。一線藥物中沒有肝病禁忌的只有pregabalin和gabapentin。之前她一直使用gabapentin，沒有達到治療效果，但是只是每日1次的低劑量。Pregabalin是備選藥物，比較昂貴。由于這2種藥物的作用機制類似，因此，重新考慮gabapentin是合理的。

Gabapentin的起始劑量為300mg/day。雖然沒有必要進行基線參數的檢查，但是使用gabapentin的患者應定期復查情緒癥狀，以防抑郁癥惡化或自殺傾向。常見的副作用包括頭暈和嗜睡；Stevens_Johnson綜合征是一種罕見的并發癥。

4個月后該患者來復診。因為服用了800mg gabapentin，一天3次，她的癥狀有所改善，但有時候，她會有爆發痛和刺痛，從腳底延伸到腳踝。后來這種情況經常發生，并因此限制了她的活動能力。除了爆發痛，其他癥狀一般都可以容忍。她已經嘗試了acetaminophen和NSAIDs，但沒有效果。

考慮到該患者爆發痛的面積較廣，利多卡因或辣椒素透皮貼片可能不太適用（覆蓋不了所涉及的面積）。因此，這里可考慮使用tramadol。患者應被告知，該藥物并不是常用藥，疼痛加劇或功能受限時應立即停藥。另外，考慮到她的肝病，劑量不應超過50mg/12h。治療期間應定期復查疼痛的控制情況以及情緒情感狀態。

病例3

82歲，男性，2型糖尿病且病程較長，以慢性疼痛來就診。疼痛部位通常在腳踝以下的足部，具有抽痛和灼熱感。他甚至無法容忍足部“輕輕一碰”，進而盡量減少活動足部的時間。重要的既往史包括曾發生過MI和下肢慢性靜脈淤血。離開時他的女兒告訴醫生說，她的父親有時會忘記服藥。

這名患者感覺異常，并有異常性疼痛癥狀，造成了行動不便。三環類抗抑郁藥應避免用于這個年齡的患者。一線藥物中可選擇duloxetine,、pregabalin或gabapentin。對于依從性差的患者，可以選擇每天1次的duloxetine。該藥物沒有外周水腫的副作用，在pregabalin或gabapentin可能很少看到。應當指出，duloxetine比較昂貴。

開始治療前，患者應進行腎功能不全的檢查，因為輕度至中度腎功能不全需要降低劑量。另外還要檢查肝功，因為duloxetine是肝功能不全患者的禁忌。一些使用duloxetine治療的糖尿病患者，血清葡萄糖水平和糖化血紅蛋白水平（HbA1c或A1C）增加，因此，這兩者應在基線時進行評估。如果在治療期間，這兩者水平增加且無其他原因，可能有必要停用duloxetine。在治療前和期間，患者都應檢查高血壓和抑郁癥。初始劑量為60mg/day，但在老年人，初始劑量低至20 mg/day或30mg/day是適當的。如有必要，起始劑量可以選擇偏低的劑量，沒有發現偏高劑量更有效。

病例4

28歲，女性，1型糖尿病病史，以腳趾有燒灼感來就診。這種癥狀大約4個月前就開始了，晚上惡化。晚上有問題的腳趾即使和床單“輕輕一碰”也使她感到疼痛。重要的既往史包括抑郁癥，但目前并沒有相關癥狀。

這位患者屬于輕度糖尿病神經病變。她沒有任何明確的藥物禁忌癥，因此，一線藥物選擇三環類抗抑郁藥，是合理的，并具有最大的成本效益。考慮到她的年齡和其他血管病變證據缺失，沒有必要進行基線心電圖檢查。在這類藥物中，amitriptyline是由最多的對照試驗數據支持的、多次證明是治療糖尿病神經病變有效的藥物。Amitriptyline的初始劑量為10～25mg（晚上服用），每周可以增加劑量10～25mg（根據癥狀的反應和耐受性）。平均有效劑量為100 mg/day，但許多患者低劑量時就能達到治療療效。在三環類抗抑郁藥中，Amitriptyline和毒蕈堿（膽堿）受體的親和力最高，這可能會降低患者對該藥物的耐受性，尤其是在高劑量的時候。治療期間，該患者應定期檢查情緒狀況，以防止抑郁癥惡化和其他情緒癥狀。

2個月后該患者進行了復診。服用amitriptyline（75mg/day）后她的癥狀得到了改善。因為口干和頭暈，使她無法耐受更高劑量。這次她的癥狀是腳趾疼痛。此癥狀是間歇性發作，主要發生在夜間（當毛毯或床單接觸她的腳趾），此時這種不適感使她難以入睡。

考慮無法耐受較高劑量的amitriptyline，她的癥狀是陣發性的，涉及的面積較小，該患者選擇局部治療可能會受益。利多卡因透皮貼片可能適用于治療晚上的疼痛。大多數患者在治療的首個星期后，癥狀獲得改善。這名患者的局部治療，避免了系統性用藥和藥物相互作用的潛在不利影響。但是，應當指出，利多卡因透皮貼片的價格不菲，這一問題應在治療前告知患者。

結論

糖尿病神經病變疼痛的治療，對于臨床醫生和患者都具有挑戰性。雖然有多種不同的指南可用，但是它們所提供的建議往往相互矛盾。隨著未來幾年內新藥的開發，這些問題可能會持續下去，在藥物的選擇上可能會越來越復雜。因此，結合現有文獻資料開發一種治療策略（包括療效、劑量、副作用、禁忌癥、藥物的相互作用、成本等內容），指導臨床醫生的個體化用藥，是有必要的。這不是對所有可能的治療方法的全面回顧，而是對“何時以及如何使用糖尿病神經病變疼痛治療藥物”的一個詳細的逐步討論。對癥治療必須和糖尿病的進展及其他合并的危險因素配合，以減緩神經病變的進展。未來的研究將需要納入新的研究數據和治療策略。