從藥物不良反應監測到藥物警戒
——北京市藥品安全監管工作歷經輝煌

本刊記者◎姚寶瑩

▲北京市藥品監督管理局黨組成員、副局長袁林在2010 年北京市藥物警戒 工作交流會暨第四屆北京市藥物警戒國際培訓會上講話

自2000 年北京市藥監局成立伊始，北京市的藥品安全監管工作一步一個腳印、清晰而穩健地走過了十個年頭。十年中，北京市藥品安全監管工作的重心由被動的藥物不良反應監測轉移到了主動的、前瞻的藥物警戒。日前在北京市藥物警戒工作交流會暨第四屆北京市藥物警戒國際培訓會上，北京市藥品監督管理局藥品安全監管處正處級調研員白劍介紹了十年來北京市藥品安全監管工作的情況。

如何由藥物不良反應監測走向藥物警戒

2001 年，北京市建立了藥品不良反應監測機構，開展了藥物不良反應監測、上市藥品再評價、重點品種的安全性監測等工作，并成為2001 ～2005 年北京市藥品安全監管的重點工作，到現在，這項工作仍保持全國領先水平。例如，2009 年北京市全年的不良反應病例報告數達到了14000 多份，每百萬人口的平均數量達到981 份，遠遠超過了世界衛生組織推薦的每百萬人口200 ～400 份的標準；而且在這個報告中，新的和嚴重的不良反應報告數達到了12.3%。這樣的成績在全國名列前茅。

但是，2001 ～2005 年這個階段的工作其實僅是一個被動的數據收集的過程。由于藥物不良反應監測點遍布各大中小型醫療機構，數據收集很容易就能完成，然而對于這些收集來的大量的信息則還需進行分析、確認，才能使數據有價值，能為政府決策提供準確的依據。其間，北京市還開展了上市藥品的再評價和重點品種的安全性監測工作。但是，北京市對重點品種的評價只能就北京市的用藥水平和北京市的用藥情況展開，由于國藥準字的藥品是國家食品藥品監督管理局批準的，北京市的重點品種評價只能給國家局提供一個參考的依據，所以，這項工作雖然一直在進行，但并沒有被作為一項重中之重的工作來抓。

隨著一連串的諸如齊二藥、甲氨喋呤等藥害事件的接踵而至，北京市藥監局開始思考如何利用有限的行政成本把高風險藥品這一塊兒監測起來，從而在高風險信息剛要浮出水面的時侯就能將其盡快地控制住。于是，2006 年北京市提出了藥物警戒這一概念，并率先開展了以預警為核心的藥物警戒工作的探索和實踐。

把握關鍵預警點 監測工作更高效

由于北京市的藥物警戒工作以“預警”為核心，所以要順利開展工作，首先必須準確把握預警的點在哪里。那么，究竟該怎么把握預警點呢？通過對發生問題的藥品進行回顧發現，從原料藥開始到質控這一過程都存在發生疏漏的可能性。在生產環節，由于我國通過GMP認證的藥廠屈指可數，因此在管理上有一些易引起疏漏的危險因素存在，如甲氨蝶呤引起不良事件的原因就是由于甲氨蝶呤中混入了長春新堿。而到了質控這一環節，由于藥典規定的質控都是針對主藥的檢查，如查甲氨蝶呤時只能圍繞甲氨蝶呤這個主藥來查，而不會去查含不含有長春新堿，所以質控這一環節也不一定能控制住問題藥，問題藥品非常有可能進入下一環節——醫院。也只有到了醫院，藥品被用到患者身上，問題才能暴露出來，所以，醫院就是問題藥品的一個“暴露窗”。只要直接在“暴露窗”的邊上建立藥物警戒工作站，就能準確地抓住預警點。于是，北京市率先在十家頗具代表性的三甲醫院設置了藥物警戒工作站，設立了十家醫院的藥物預警關卡。

在建立藥物警戒工作站之前，由于上報的不良反應信息數據非常龐大，而前期的控制技術又達不到，致使這些數據往往是魚龍混雜，一些真正有價值的信息常常被湮沒，而得不到準確的數據。在藥物警戒工作站建成后，開始將重心轉向關注十家藥物警戒站上報的短時間內發生的與用藥直接有關的臨床死亡事件，這將使監測工作變得更高效。

眾所周知，我國是一個仿制藥大國，接近99%的藥品是仿制藥，所以這些藥品的不良反應應該是清楚、可控的。然而在我國卻仍然有藥害事件接二連三地發生，原因何在呢？問題正是出在藥品質量上。基于此，北京市確定了監測藥品質量安全引發的嚴重不良事件的工作重點，也惟有如此才能使重大的、嚴重的不良事件及時地得到控制而不是蔓延。

藥物警戒工作成效初顯

如今四年過去了，以預警為核心的藥物警戒工作已經初顯成效。十家藥物警戒工作站都有了各自的藥物警戒監管體系，即包括醫院藥事管理委員會、專家委員會、藥物警戒站、臨床警戒監測點四位一體的監管體系，且建立了藥物警戒的長效機制——三級評審制，二級防控制，一票否決制。三級評審制是針對臨床發生的信號，先通過臨床醫護人員做一個臨床界定，究竟是醫護用藥的問題，還是藥品不良反應，抑或是不良事件；界定完后，如果排除了臨床的問題，而認定是與藥物有關的，那么信號就轉給了警戒站的藥師，藥師要針對用藥問題進行藥品方面的確認，如不能確認則交給專家組進行確認，這就在技術層面上形成了醫學、藥學、專家的三級評審制，經三級評審后的信息就成為一個有價值、有效的信息了。二級防控制是把臨床發生的藥害分為兩級，一級是針對不太嚴重的不良事件包括不良反應在內的警示，發現警示后要進行臨床干預；二級是預警控制，是當發生嚴重的連續的死亡事件或是嚴重致殘事件時就要預警，不允許再發生相同的事件。一票否決制，是指經過三級評審后，報醫院藥事管理委員會，把出現問題的藥否決掉，讓這個藥進不了醫院，或者是退出醫院，從而保證用藥安全。

北京市藥監局針對去年一年國家局十次停用藥通知通報的情況，檢查了設置藥物警戒站的十家醫院對這些藥物的使用情況。檢查結果顯示，由于建立了很好的防控機制，這些藥物或者沒有進入這十家醫院，或者進了醫院但早已經被否決了，所以在國家局下發文件的時候，這十家醫院早沒有這些藥了。2008 ～2009 年，北京市陸續發生了三起臨床群發嚴重藥物不良事件，這時北京市藥監局啟動了十家藥物警戒站的應急排查程序，使事件得到了及時有效的控制。還有一家醫院在同一天、使用同品種、同批號的藥品給患者注射，結果有患者休克死亡，隔一天又有一個患者休克死亡，于是啟動了應急排查程序，發現其他九家醫院都使用了這種藥物卻沒有發生不良反應。接著又監測了一周，通過與臨床合作最后確認是特例過敏性休克死亡，而不屬于藥品質量事件。

國家食品藥品監督管理局藥品安全監管司藥品警戒和評價處處長顏敏對北京市開展的藥物警戒工作給予了充分肯定。她認為北京市建立的十家藥物警戒工作站，不僅在藥品安全性信息分析、評價、重點監測等方面在全國起到了試點和示范作用，而且也給國家局的監管工作以很大依靠。在不良事件應急處置中，北京市不僅反應迅速、報告及時，而且在調查處置過程中積極穩妥、科學準確。

繼續探索中的藥物警戒

與前期開展的、借鑒其他國家已經探索過多年并形成完善工作模型和程序的藥品不良反應監測工作不同，在我國國情下首創的以預警為核心的藥物警戒工作是一個絕對的新鮮事物，雖然四年來取得了一些成績，但仍需不斷探索與實踐。

白劍表示，下一步計劃重點對與國外同步上市的新藥（真正意義上的新藥）以及高風險的中藥品種如中藥注射劑進行不良反應和不良事件的重點監測，從而探索真正意義上新藥數據庫的建設和中藥不良反應數據庫的建設。還要進行藥物預警體系與長效防范機制的建立，最終建立一個符合國際標準的藥物警戒工作的機制，包括方法的建立、組織管理的建設。重點探索藥物警戒技術平臺的建立，包括不良反應和不良事件上報的混雜數據的過濾系統的建設，如怎么分流、清晰數據，怎么用一些手段去偽存真，把它標準化，然后才能進行下一步的風險信號提取、分析、確認，然后才能重點探索數據的管理等技術平臺的建設。此外，現在在藥物警戒站工作的都是藥學院、醫學院畢業的學生，他們雖然已經具備了很好的理論基礎，也具備一定的臨床工作經驗，但沒有經歷藥物警戒的專業教育，將來要建立相關專業重點培養人才隊伍，通過國際培訓等方式，盡快建立一支與國際接軌的專業人才隊伍。