我院異煙肼血藥濃度監測結果分析*

劉會民，張 潔，張永進

(天津市海河醫院，國家中醫藥管理局中醫藥防治傳染病重點研究室，天津 300350)

異煙肼作為一線抗結核藥物，應用非常廣泛，但異煙肼的肝毒性較大，并有致外周神經炎的不良反應，在抗結核治療過程中，其血藥濃度與抗結核治療效果及藥物不良反應密切相關[1]，因此臨床在使用異煙肼時應進行血藥濃度的監測，為臨床安全、有效、合理用藥提供實驗室依據。現將本院231例異煙肼血藥濃度監測情況做一分析，供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1儀器與試劑 LC-10A高效液相色譜儀(包括LC-10A泵，SPD-10A紫外-可見檢測器，日本島津)；N-2000色譜工作站，浙江大學智能工程研究所；高速離心機：KDC-16H型，科大創新股份有限公司中佳分公司；異煙肼，化學對照品，中國藥品生物制品檢定所,批號：100578-200401；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

1.2病例資料 本院2005年8月—2010年12月以異煙肼(0.3 g/次，1次/d)治療的結核病患者，共監測231例次，男性162例次，女性69例次，最小年齡15歲，最大年齡90歲，同服抗癆藥物為乙胺丁醇和吡嗪酰胺，經干擾試驗證明對異煙肼血藥濃度測定無影響。

1.3方法 所有血樣采集時間均在穩態(連續服藥1周以上)，清晨服異煙肼后2 h，抽取靜脈血2 ml，分離血清，采用高效液相色譜法(HPLC)測定異煙肼的血藥濃度，樣品提取采用10%三氯醋酸作為蛋白沉淀劑，取上清液加入桂皮醛進行衍生后，用0.45 μm針頭式微孔濾膜過濾器過濾后直接進樣，計算異煙肼的血藥濃度。方法學驗證：血漿中異煙肼濃度在0.25～32.0 mg/L范圍內呈良好的線性關系，標準曲線方程Y=46 485X+4 876.2(r=0.999 6)，以信噪比(S/N)=3∶1計，最低檢測濃度為0.1 mg/L。異煙肼有效血藥濃度范圍為3～5 mg/L[2]。

2 結果

231例異煙肼血藥濃度監測中，低于有效治療濃度范圍者146例(63.20%)，高于者34例(14.72%)，結果均在線性范圍之內，見表1，不同年齡段的血藥濃度結果見表2。

表1 231例異煙肼血藥濃度監測結果

表2 異煙肼血藥濃度與年齡關系

3 討論

3.1由表1可知，在本次監測的病例中，146例(63.2%)低于有效治療濃度范圍，低于陳冰報道的82.6%[3]，但高于Ray等[4]報道的48%。由表2可知，患者的年齡并不是影響血藥濃度變化的主要因素，在各個年齡段幾乎都存在血藥濃度偏高或偏低的病例，年齡與濃度的相關系數，無統計學意義 (P>0.05)。

3.2異煙肼吸收后在肝臟經N-乙酰化酶代謝，形成乙酰異煙肼，然后水解為乙酰肼和異煙酸，乙酰肼進一步乙酰化形成穩定的代謝物二乙酰肼，并經肝藥酶CYP2E1氧化成為具有肝臟毒性的無活性代謝物。N-乙酰化酶代謝分為快代謝和慢代謝型，亞洲人的慢代謝型占16.7%～26.7%，而歐洲人占40%～70%，因此亞洲人異煙肼的代謝較快，而N-乙酰化酶代謝的多態性是造成異煙肼藥動學個體差異的重要原因。

3.3聯合用藥是治療肺結核的常規方案，同時服用的利福平是肝藥酶誘導劑，對CYP2E1有誘導作用，因此可增加異煙肼的清除率CL和降低AUC[5]。另有研究表明[6]：抗結核藥物濃度較低可能還和結核病患者低的腸滲透性和吸收不良相關。而異煙肼用藥劑量每增加1 mg/kg，其血藥濃度增加0.327 μg/ml[7]，對于濃度較低的患者可以適當增加藥物用量。

抗結核藥物的濃度較低和臨床治療失敗密切相關，因此對于治療后臨床效果不佳的患者，通過藥物監測(TDM)調整用藥劑量非常重要。

1 Peloquin,Charles A.Therapeutic Drug Monitoring in the Treatment of Tuberculosis.Drugs,2002,62(15):2169

2 ContelJR J E,Golden J A,McQuitty M,etal.Effects of gender,AIDS,and acetylator status on intrapulmonary concentrations of isoniazid.Antimicrob Agents Chemother,2002,46(8):2358

3 陳冰,許亦明，曹曉梅，等. N-乙酰化酶2基因型對中國肺結核患者異煙肼代謝的影響.中國臨床藥學雜志，2008，17(1)：35

4 Ray J , Gardiner I , Marriott D. Managing antituberculosis drug therapy by therapeutic drug monitoring of rifampicin and isoniazid. Intern Med J , 2003 , 33 (5) :229

5 Halen M,Baldan,Helene J,etal. The effect of rifampicin and pyrazinamide on isoniazid pharmacokinetics in rats.Biopharmaceutics&Drug Disposition, 2007,28:409

6 Pinheiro V G,Ramos L M,Monteiro H S,etal.Intestinal permeability and malabsorption of rifampicin and isoniazid in active pulmonary tuberculosis .Braz J Infect Dis,2006,10(6):374

7 Um SW,Lee SW,Kwon SY,etal.Low serum concentration of anti-tuberculosis drugs and determinants of their serum levels.Int J Tuberc Lung Dis,2007,11(9):972