26例阿立哌唑致不良反應文獻分析*

畢玉麗

(天津市安定醫院，天津 300222)

阿立哌唑(aripiprazole)為喹啉酮衍生物，是一種多巴胺D2受體部分激動劑。在前額皮質多巴胺功能不足時，阿立哌唑作為激動劑而起作用，能改善認知和抑郁等癥狀；當邊緣系統多巴胺功能亢進時，作為拮抗劑起作用，能改善興奮、幻覺和妄想等癥狀。該藥對D2、D3受體，5HT1B、5-HT2A、5-HT2B受體具有親和力，首先由日本大冢公司合成，2002年獲美國FDA批準，2004年12月國內合成用于臨床[1]。 阿立哌唑作為新型抗精神病藥，具有獨特的作用機制和藥理特性，臨床使用日益增多，但其不良反應的報道也在增加，主要表現為：頭痛、惡心、嘔吐、失眠、焦慮或困倦，發生在治療的第1周，一般不超過1周。本文通過《中國期刊全文數據庫》(CNKI)有關阿立哌唑不良反應的報道，探討阿立哌唑所致不良反應的一般規律和特點，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 檢索《中國期刊全文數據庫》，以文獻題名進行檢索，檢索詞為：“阿立哌唑”，并查閱原文，對2003年—2011年7月國內醫藥期刊報道的有關阿立哌唑所致不良反應進行統計，共查閱文獻26篇,總計26例病例個案報道，涉及醫藥學期刊12種。

1.2方法 按Karch和Lasagna提出的藥物不良反應篩選標準進行篩選[2]：①不良反應是在服藥后發生的；②符合該種藥物的不良反應類型；③停藥后有所改善；④無聯合用藥；⑤再次使用重復出現并需再次治療。至少符合前4條才可列入統計范圍，對所查閱文獻涉及的患者的年齡、性別、ADR涉及器官或系統及其臨床表現等情況進行分類統計與分析。

2 結果

2.1患者基本情況及ADR發生率 26例ADR 患者中，男性14例(53.85%)，女性12例(46.15%)，男女比例約為1.17∶1，患者年齡分布17～65歲，ADR主要發生在18歲以上人群。見表1。

2.2ADR與用藥劑量的關系 見表2。

表1 ADR的出現與用藥劑量的關系

2.3ADR涉及的器官、系統分類及臨床表現 ADR所累及的器官和系統以中樞神經系統為主，占總數的29.63%，其他累及的器官和系統依次為皮膚及其附件、消化系統、視覺損害、代謝/內分泌系統、心血管系統等。具體情況見表2。

表2 ADR涉及的器官分類及臨床表現

注：因有1例累及兩個器官(系統)，故例次為27。

3 討論

3.1藥理學特征 目前的研究表明，阿立哌唑的作用機制不同于典型和非典型抗精神病藥，其具有D2和5-HT2A受體雙重部分激動作用[3]。部分激動劑可以治療與神經遞質水平存在缺陷，或神經遞質水平過高相關的病理狀態。在D2受體，D2受體部分激動劑對中腦-邊緣系統通路，可產生功能性拮抗作用，能有效地改善因D2過度活動引起的陽性癥狀；對中腦皮層通路，可產生功能性激動作用，可改善因D2功能低下所引起的陰性癥狀及認知缺陷。

3.2中樞神經系統 在所分析的不良反應中，以中樞神經系統發生的不良反應為多(8例)，其中急性肌張力障礙6例，遲發性運動障礙1例，譫妄1例。

錐體外系反應(EPS)是典型抗精神病藥最常見的副作用之一，發生率與藥物品種、劑量、療程、年齡、個體因素有關。動物實驗提示典型抗精神病藥物阻斷黑質-紋狀體通路的D2受體，而致錐體外系反應。阿立哌唑對黑質-紋狀體通路有獨特的作用機制，其不完全阻斷黑質-紋狀體通路，很少引起EPS，僅有少數病例出現過輕度或一過性的肌強直或靜坐不能。

本文出現的比較典型的EPS可能與患者本身對藥物敏感性有關，并且在治療過程中譫妄狀態很少出現，提示醫師應用本藥時一定要個體化給藥，密切注意此類ADR的發生。

3.3皮膚及其附件 藥物一旦引起皮疹，應引起臨床醫生的足夠重視，及時處理或停藥，以免引起更嚴重的后果，如剝脫性皮炎、史蒂芬強森綜合征、中毒性表皮壞死、松解型藥疹等反應[4]。本文出現的4例皮疹提示阿立哌唑可能引起過敏反應，醫師在用藥過程中應密切注意。

頭發的生長、脫落與患者的情緒、營養飲食、遺傳因素關系密切，本文出現的與頭發有關的2例ADR與阿立哌唑的關系尚需進一步觀察。

3.4消化系統 本文討論的與消化系統有關的ADR主要是對肝臟的損害。阿立哌唑在肝臟中由CYP3A4和2D6通過烷基化、羥基化、脫氫途徑代謝，對肝臟產生的影響多見谷丙轉氨酶(ALT)升高，應用阿立哌唑時應定期檢查肝功能和嚴密觀察用藥情況。

各種抗精神病藥都可干擾乙酰膽堿代謝，抑制腸蠕動，發生腸梗阻現象，阿立哌唑也不例外，臨床也應注意觀察。

3.5代謝/內分泌系統 阿立哌唑對結節-漏斗通路，因其不完全阻斷結節-漏斗通路多巴胺的活動，很少引起催乳素水平的升高，但不排除本藥對激素的合成、轉運及發揮作用的影響，文中白帶增多1例也可能與個體敏感性有關。

阿立哌唑引起低血鉀可能的原因:①干擾了糖代謝致糖原在肌細胞內堆積,通過滲透作用使鉀移入細胞內,造成血鉀降低。②干擾了血鉀代謝或影響腸道功能致鉀丟失過多。因此,應用阿立哌唑等抗精神藥物時,應注意定期檢查電解質。

3.6心血管系統 一般認為,抗精神病藥對心血管系統的作用主要是引起α-腎上腺素受體阻滯、心電圖的復極化障礙、對心肌ATP酶的抑制,主要反映在心電圖上為竇性心動過速、Q-T間期和ST-T改變。阿立哌唑對心電圖影響較小，安全性較高[5]，雖然出現預激綜合征較為罕見，但仍應引起重視，在用藥期間定期復查心電圖。

3.7其他 本文中出現的視物模糊、尿潴留、關節痛和血常規異常等ADR，在阿立哌唑的使用過程出現較少，一般都較輕微，但在今后的診療過程中同樣應該引起重視。

臨床使用阿立哌唑時，首先要嚴格掌握適應證，應盡量單一用藥，聯合用藥時注意藥物間的相互作用，在應用過程中，嚴密觀察，對發生的不良反應應及時采取對癥處理，減量治療，對嚴重的不良反應應立即停藥,保證臨床用藥的安全性。

1 沈漁邨.精神病學.第5版.北京：人民衛生出版社,2009:859-861

2 楊申，宋濤能，王永絡.國內文獻源藥物不良反應特征圖及其評價.新藥與臨床，1989,8:321

3 張躍琴，張雨生.現代精神科臨床實用藥物手冊.天津：天津科學技術出版社，2006:170

4 馬艷，陸崢.非典型抗精神病藥物的不良反應及其處理和預防.國際精神病學雜志，2008，35(4)：251

5 蔣幸衍，黃寅平，季莉.阿立哌唑對首發精神分裂癥患者心電圖的影響.臨床精神醫學雜志,2008,18(5):316