8個不同廠家鹽酸洛美沙星膠囊體外溶出度比較*

李倚云，王 威，聞琍毓

(江蘇省揚州藥品檢驗所，揚州 225009)

洛美沙星(lomefloxacin)是日本北陸制藥公司與群馬制藥公司聯合開發的含有2個氟原子的中長效第三代喹諾酮類合成抗菌藥，1990年在日本首次上市，1993年中國藥科大學醫藥化工研究所研制成功并首先在國內上市，國內現已有多種劑型流通。鹽酸洛美沙星膠囊是常見劑型，為了考察不同廠家生產的制劑內在質量，參照文獻[1，2]，考察了8個不同廠家產品的體外溶出情況，根據溶出曲線相似度(f2)及各溶出參數，判斷產品質量的差異。

1 儀器和試藥

RCZ-8M智能溶出試驗儀(天大天發)；UV-2401PC紫外可見分光光度計(日本島津)；鹽酸洛美沙星膠囊(規格：0.1 g/粒、0.2 g/粒)市售，分別為A南京、B常州、C天津、D昆明、E杭州、F正大、G宜昌、H北京共8個廠家提供；洛美沙星對照品(中國藥品生物制品檢定所提供，批號130452-200902，含量90.3%)。鹽酸、冰醋酸、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、乙酸鈉均為分析純；水為純化水。

2 方法和結果

2.1對照品儲備液的制備 分別精密稱取洛美沙星對照品13.70、13.75、13.61和13.63至100ml量瓶中，分別用0.1 mol/L鹽酸溶液(介質1)、水(介質2)、pH 6.8磷酸鹽緩沖液(介質3)和pH 4.0醋酸鹽緩沖液(介質4)溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液。

2.2檢測波長的選擇 分別精密量取“2.1”項下4種對照品儲備液4.0 ml至100 ml量瓶中，在200～400 nm波長之間掃描，發現在不同的溶出介質中，雖有差別，但均在287 nm波長附近處有最大吸收。

2.3標準曲線的建立 分別精密量取“2.1”項下的4種對照品儲備液2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0和6.5 ml至100 ml量瓶中，分別用0.1 mol/L鹽酸溶液(介質1)、水(介質2)、pH 6.8磷酸鹽緩沖液(介質3)和pH 4.0醋酸鹽緩沖液(介質4)溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。在287 nm波長處測定吸光度，以吸光度A(Y)與對照品溶液濃度C(X)進行線性回歸，得到回歸方程,4種介質中分別為Y=0.101 8X-0.078 1(r=0.999 7)、Y=0.108X-0.064 8(r=1.000 0)、Y=0.089 9X-0.001 6(r=0.999 9)、Y=0.108 4X-0.001 2(r=0.999 9)。

2.4回收率試驗 取已知含量樣品20粒內容物，研細，分別精密稱取適量(約相當于洛美沙星0.05 g)，共9份，分別置200 ml量瓶中，再稱取洛美沙星對照品約33、55和78 mg各3份，分別置上述同一200 ml量瓶中，加溶出介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液1 ml，置100 ml量瓶中，加溶出介質稀釋制成含洛美沙星約為4.1、5.2和6.4 μg/ml的溶液各3份，在287nm波長處測定吸光度，計算加樣回收率，在水、鹽酸溶液(0.1 mol/L)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)、醋酸鹽緩沖液(pH 4.0)4種介質中平均回收率分別為98.22%、99.27%、101.02%和99.68%，RSD%分別為1.29%、1.01%、1.15%和1.23%。

2.5穩定性實驗 分別精密量取“1.2.1”項下4種對照品儲備液4.0 ml至100 ml量瓶中，在1、2、3、5、6、7、8、10、12、16、20和24 h重復測定吸光度，在鹽酸溶液(0.1 mol/L)、水、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)、醋酸鹽緩沖液(pH 4.0)4種介質溶液中的變異系數RSD分別為0.59%、0.85%、1.40%和0.57%，穩定性好。

2.6溶出曲線的測定 隨機抽取A、B、C、D、E、F、G和H廠家鹽酸洛美沙星膠囊各6粒，按《中國藥典》2010年版的轉籃法[3]測定，轉速為100 r/min，溫度為(37±0.5) ℃，溶出介質分別為鹽酸溶液(0.1 mol/L)、水、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)、醋酸鹽緩沖液(pH 4.0)，分別在5、10、15、20、30和45 min時取溶液5 ml，過濾，精密量取續濾液適量，在3.4～8.8 μg/ml濃度范圍內進行相應地稀釋，按紫外-可見分光光度法，在287 nm波長處測定吸光度，代入標準曲線方程計算相應的累積溶出百分率，并建立溶出曲線。

2.7參數擬合和統計分析 在鹽酸溶液(0.1 mol/L)介質中，根據不同的時間測得的累計溶出百分率，和威布爾公式計算各溶出參數T50、Td、T80、m[3]，并對各參數進行統計分析。結果見表1和表2。

表1 鹽酸洛美沙星膠囊在鹽酸溶液(0.1 mol/L)累計溶出百分率

表2 鹽酸洛美沙星膠囊在鹽酸溶液(0.1 mol/L)中體外溶出度參數

2.8溶出曲線和相似因子f2根據鹽酸洛美沙星膠囊在4種溶出介質中的不同的時間點的累計溶出百分率建立溶出曲線(圖1-4)。以A廠家產品為對照，計算不同介質中溶出曲線的相似因子f2(見表3)。

從溶出曲線和以A廠家產品為對照的相似因子f2表可以看出：在鹽酸溶液(0.1 mol/L)的溶出介質中各廠家的樣品在30 min內溶出量均達到80%以上，該方法是各廠家產品溶出度檢驗方法，也是《中國藥典》2010年版二部收錄的溶出度檢查方法，結果除廠家C、F略有差異外，各廠家產品溶出曲線相似因子f2≥50。而在其他3種溶出介質中溶出過程差異明顯。在水為溶出介質中只有A、C兩廠家產品溶出曲線相似，樣品在30 min內累積溶出量達到80%以上； D廠家產品溶出過程良好，但f2<50，不認為相似，其余5家產品溶出過程緩慢，且B、F、G、H四廠家的樣品在30 min內溶出量均小于15%。在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)的溶出介質中，所有廠家樣品在30 min內均未達到70%，溶出速度均慢，可比性不大，未計算相似因子f2。在醋酸鹽緩沖液(pH 4.0)的溶出介質中，A、C、D、E 4 廠家樣品在30 min以內溶出量雖達80%以上，溶出曲線只有A、C相似。其余廠家溶出緩慢。不難看出，如果僅從藥品檢驗標準出發，很難判斷產品內在質量和生產工藝差異性。通過其余不同溶出介質，可以發現不同廠家的產品質量存在很大差異。

圖1 鹽酸洛美沙星膠囊在鹽酸溶液(0.1 mol/L)中的溶出曲線

圖2 鹽酸洛美沙星膠囊在水中的溶出曲線

圖3 鹽酸洛美沙星膠囊在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線

圖4 鹽酸洛美沙星膠囊在pH 4.0的醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線

表3鹽酸洛美沙星膠囊在4種溶劑中的相似因子f2

廠家f2(鹽酸溶液)f2(水)f2(磷酸鹽緩沖液)f2(醋酸鹽緩沖液)B583-4C4157-57D8437-35E5018-43F423-14G574-14H512-3

3 討論

3.1按照《中國藥典》2010年版的方法，以鹽酸溶液(0.1 mol/L)為溶出介質，各廠家的鹽酸洛美沙星膠囊在30 min時溶出度均超過80%，大于《中國藥典》規定的限度。僅從這一點上很難比較出各廠家產品的差異性。通過對溶出參數的擬合和統計分析，在鹽酸溶液(0.1 mol/L)的介質中，T50、Td、T80差異有顯著性意義。

3.2為進一步評價各廠家產品間的差異，在各溶出介質中以溶出過程最好的A廠家產品為對照，計算溶出曲線的相似因子f2(在磷酸鹽緩沖液中各廠家溶出均不理想，未計算f2)，發現在鹽酸溶液(0.1 mol/L)中，相似度最高，而在其余3種溶出介質中，各廠家之間差異很大，不排除與生產投料、輔料的選擇、膠囊殼的生產工藝等因素有關。可能會引起患者使用同樣的制劑，不同廠家的效果有差別，因此藥品監督管理部門應加強對生產廠家產品質量的動態監測，以保證市面產品質量的均衡性。

3.3制劑在體外溶出和體內吸收好壞，除和藥物本身性質有關，還受生產工藝中多種因素的影響。因此，還需對各藥廠生產工藝進行進一步的探討。本次試驗研究的 8 個廠家的溶出度雖然符合《中國藥典》標準的規定，但不同廠家的制劑質量水平有顯著性差異，建議在藥品臨床使用時應考慮各廠家藥品的不同，以保證臨床用藥的最佳療效。

1 中國藥典.二部.2010：758

2 鄭曉嫻,高杰.4廠家卡維地洛片溶出度考察.中國藥房,2008,19(13):1005

3 張莉,夏運岳.用電子表格Excel計算藥物溶出度Wei-bull分布參數.藥學進展，2002，26(1):48