國產阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的安全性與療效觀察*

鄭新華,袁躍彬,李雨洋

( 1.平頂山市衛生學校，平頂山 467000； 2. 解放軍152中心醫院，平頂山 467000)

2010年新的慢性乙型肝炎防治指南強調，代償期肝硬化患者必須抗病毒治療。核苷類似物是代償期肝硬化優先推薦藥物，包括拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADV)。為了應對日益突出的耐藥問題，新的指南強調聯合用藥的重要性， LAM、LdT和ETV相互間有交叉耐藥位點，而與阿德福韋酯均無交叉耐藥位點，所以聯合治療方案離不開ADV。由于肝硬化患者可能需要終生治療，沉重的經濟負擔是國內患者停藥的主要原因[1]。國產阿德福韋酯每月治療成本不足合資企業產阿德福韋酯的二分之一，然而國產阿德福韋酯的臨床相關文獻幾乎是空白。本研究比較兩種阿德福韋酯的安全性及療效，并在國內首次觀察了核苷類似物抗病毒治療的組織學變化。

1 資料與方法

1.1病例選擇 70例患者為2008年4月—2009年10月本院住院病人，診斷均符合2000年制定的病毒性肝炎肝硬化診斷標準[2]，且符合以下條件: ① PCR法檢測HBV DNA≥104拷貝/ml；②肝功能處于代償期，Child-Pugh分級為A級；③ 均未用過核苷類抗病毒藥物；④ 排除其他導致肝硬化或肝炎活動的病因；⑤非妊娠或哺乳期婦女；⑥排除原發性肝癌；⑦凝血酶原時間正常(肝組織活檢的需要)。本臨床研究嚴格遵守倫理學準則，得到本院倫理委員會的批準，患者簽署知情同意書后，隨機分組。

1.2治療方法 70例患者隨機分為兩組：國產ADV組(A組)35例，男27例，女8例，平均年齡(42.3±3.5)歲，口服濟南市齊魯制藥有限公司生產的ADV(億來芬)，10 mg/d；合資企業產ADV組(B組)35例，男26例，女9例，平均年齡(41.7±3.4)歲，口服天津葛蘭素史克公司生產的ADV(賀維力)，10 mg/d。兩組療程均為72周。兩組患者年齡、性別構成比，初始ALT水平，HBV DNA定量檢測，HBeAg陽性與陰性例數等差異無統計學意義，具有可比性。各組患者基線情況比較見表1。

表1 兩組患者基線情況構成

1.3觀察指標 觀察72周不良事件的發生率，生化指標:丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)及血清總膽紅素(TBIL)，病毒學指標：HBV-DNA、HBeAg及抗-HBe，組織學指標：炎癥活動度(G)分級和纖維化程度(S)分期。

1.4測定方法 生化指標測定采用日本Olympus生化分析儀和Randox試劑；DNA測定采用PCR法，儀器為Roche Lightcycler 480，試劑為上海復興公司生產；HBeAg及抗-HBe測定采用ELISA方法，解放軍軍事醫學科學院試劑盒；病理診斷采用常規石蠟切片方法，采用國內統一標準0、1、2、3、4分級和0、1、2、3、4分期法。

1.5統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，兩組間均數比較采用t檢驗，率的比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1安全性比較 A組總的不良事件發生率為5.71%(2/35)，不良反應為頭痛、頭暈和腹部不適； B組總的不良事件發生率為2.86%(1/35)，不良反應為頭痛。兩組治療期間不良事件的發生率均很低，差異無統計學意義(χ2=0.380，P>0.05)。所有患者的耐受性均良好，兩組均無因不良事件而終止用藥者。

2.2生化指標比較 治療72周時，兩組間ALT, AST及TBIL的比較見表2。

表2 治療72周時兩組間生化指標比較

2.3病毒學指標比較 治療72周時，兩組間HBV DNA陰轉數、HBV DNA定量及HBeAg血清轉換率比較見表3。

表3 兩組治療72周時病毒學指標比較

2.4組織學指標比較 治療72周時，兩組炎癥活動度(G) 0～4級的人數分布顯示，3級、4級人數偏少，甚至出現0的情況，按照醫學統計原則，合并3級和4級為一個級別；同樣，纖維化程度(S)各期人數分布提示0級、1級人數偏少，故合并0級和1級為一個級別，比較的結果見表4。

表4 兩組治療72周時組織學炎癥

3 討論

HBV持續復制和肝臟炎性反應壞死是肝炎肝硬化病情進展的主要決定因素，目前對診斷HBV DNA定量陽性的肝硬化患者采用抗病毒治療已基本達成共識，并建議代償期及失代償期患者均應長期用藥，無固定療程，不可隨意停藥[1]。 由于本研究涉及組織學指標，肝硬化失代償期患者往往有肝臟活檢禁忌證，故本研究的樣本人群選擇為代償期患者。

2009年10月23日，著名的《萬名患者口服抗病毒治療依從性調研》結果于北京發布，這項調研由中國肝炎防治基金會和中華醫學會肝病學分會聯合主辦，中國工程院院士莊輝教授主持。調查表明經濟因素對患者用藥依從性影響較大，29%的患者因經濟原因無法堅持抗病毒治療[2]。2010年新的慢性乙型肝炎防治指南建議患者應結合自身經濟承受能力，在醫生指導下根據病情選擇合適的藥物，這樣才不會讓抗病毒治療半途而廢。

ADV是國內外指南推薦的一線抗病毒藥物，由于其耐藥位點與LAM、LdT、ETV不同，因此對LAM、LdT、ETV耐藥者亦有效[3]。合資企業生產的ADV價格昂貴，限制了其臨床應用，而國產ADV價格低廉，逐漸被廣泛接受[4]。然而，有關國產ADV的研究較少且有一定的局限性。有的研究對照組均為空白對照(不用任何抗病毒藥物)，沒有和其他抗病毒藥物比較[5]。唯有夏小玉[4]的研究中比較了國產ADV和合資企業產ADV的安全性和療效，但研究的重點是成本效益的分析，缺乏肝功能和組織學指標的比較。肝臟組織學指標是抗病毒效果最有力的論證，國外有關組織學的文獻報道較多[6，7]，結果表明ADV等核苷類似物均能明顯改善肝臟組織學病變，國內尚無報道。

本研究結果表明：①兩種ADV用于肝硬化代償期患者安全性較好，兩組治療安全性無顯著差異。②國產ADV與合資ADV比較，無論是肝功能指標，或是HBV DNA陰轉率、HBeAg轉換率以及組織學改善均無顯著性差異, 其中合資企業生產的ADV治療72周時HBV DNA轉陰率為45.71%，HBeAg陰轉率為27.27%，均和國外研究結果類似[6]。以上結果為選擇國產ADV提供了依據。

1 孟繁敏. 慢性乙型肝炎患者抗病毒治療依從性現狀及干預效果. 現代醫藥衛生，2010，26 (9):1379

2 謝青，桂紅蓮. 乙型肝炎病毒相關肝硬化的抗病毒治療. 中華肝臟病雜志，2006，14:837

3 榮春芳,張云霞. 慢性乙型肝炎抗病毒藥物研究進展.山東醫藥, 2009, 49(35):115

4 夏小玉. 國產與進口阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的藥物經濟學分析.藥物經濟學, 2010,17(3):106

5 歐曉娟, 王曉明, 賈繼東. 阿德福韋酯(阿迪仙)治療慢性乙型肝炎患者4年臨床效果觀察. 首都醫科大學學報，2010,31(5):570

6 Marcellin P, Chang T T, Lim S G,etal. Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology, 2008,48(3):750

7 Hadziyannis S J, Tassopoulos N C, Heathcote E J,etal. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology, 2006,131(6):1743