靜脈丙種球蛋白無反應川崎病38例臨床分析

任躍，吳蓉洲，張園海，榮星，陳其，項如蓮

（溫州醫學院附屬育英兒童醫院 心血管科，浙江 溫州 325000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征（mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS），是一種主要發生在5歲以下嬰幼兒的急性發熱出疹性疾病，屬自身免疫性血管炎綜合征[1]。其發病率逐年增高，最主要的危害在于會引起冠狀動脈損害，其已取代風濕熱成為兒童獲得性心臟病最常見的病因。盡管KD的病因和機制仍未完全清楚，但靜脈注射大劑量丙種球蛋白（IVIG）聯合阿司匹林是目前川崎病公認的標準療法。大部分患兒經過治療都能控制臨床癥狀,但有少數患兒對IVIG不敏感，亦稱IVIG無反應。本資料主要對2006年1月至2010年6月在本院心血管科治療的IVIG無反應川崎病的危險因素及其再治療體會進行總結如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 為本院行住院治療的川崎病患兒410例，年齡2個月～12歲，平均（25.13±22.17）個月，均符合諸福棠《實用兒科學》及日本川崎病研究委員會新修訂的診斷標準[2]。無反應組判斷標準為首次IVIG 48～72 h后持續發熱或熱退后再次發熱[3]。接受首劑IVIG治療的川崎病410例中對IVIG敏感的患兒372例（設為敏感組，其中男255例，女117例），使用后24～48 h體溫下降至正常；對IVIG無反應患兒38例（設為無反應組，其中男25例，女13例）在首次使用IVIG后48 h，體溫仍高于39.0 ℃，發生率為9.27%。

1.2 方法 所有患兒確診川崎病后，在口服阿斯匹林30～50 mg·kg-1·d-1及潘生丁常規治療基礎上，211例使用首劑IVIG 1 g/kg，連續2 d，199例使用首劑IVIG 2 g/kg，24 h內輸注。在輸注首劑IVIG后48 h內體溫下降至正常歸入IVIG敏感組，體溫仍高于39.0 ℃或給藥后2～7 d再次發熱，即歸入IVIG無反應組。對所有患兒記錄首次使用IVIG時間及使用方法，檢測靜脈血C反應蛋白（CRP）、外周血白細胞（WBC）、中性粒細胞、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白蛋白（ALB）等實驗室檢查結果，并制訂治療對策。

1.3 統計學處理方法 計數資料采用x2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結果

2.1 實驗室檢查結果 無反應組與敏感組治療后與治療前實驗室資料對比結果見表1。無反應組CRP、WBC、中性粒細胞均較敏感組明顯升高（P<0.05），Hb、ALB 明顯降低（P<0.05）。無反應組治療后與治療前比較WBC、CRP、中性粒細胞下降不明顯，PLT、Hb、ALB明顯下降（P<0.05）。

表1 兩組首次IVIG治療前后實驗室檢查結果比較（±s）

表1 兩組首次IVIG治療前后實驗室檢查結果比較（±s）

與無反應組治療前比：*P<0.05；組內治療前后比較：#P<0.05

CRP(mg/L)PLT（×109/L） ALB （g/L） Hb(g/L) WBC(×109/L) 中性粒細胞(%)無反應組 38 治療前 162±32 344±216.1 26.1±5.3 98.2±12.3 22.3±3.2 82.5±16.6治療后 150±52 257±127.2# 22.1±3.6#82.1±10.5# 23.5±2.9 80.1±12.1敏感組 372 治療前 87±48* 389±232.6 31.2±3.7*107.2±15.2*15.2±5.1* 72.5±20.1*治療后 32±27# 445±210.4# 35.6±3.9 110.1±9.2 10.2±2.8# 60.8±19.2#n

2.2 首次使用IVIG時間及使用方法 410例中，在發熱5 d內使用IVIG 7例，均發生IVIG無反應（發生率為100%），在發熱滿5 d后使用IVIG 403例，發生IVIG無反應31例（發生率為7.7%）。不同IVIG治療方法IVIG無反應發生率比較，見表2。

表2 不同IVIG使用方法IVIG無反應發生率比較

2.3 IVIG無反應治療對策及結果 38例IVIG無反應患兒，予第二劑IVIG 2 g/kg 24 h內輸注。其中31例在復用第二劑后臨床癥狀得以緩解；3例體溫高峰下降及發熱間隔時間延長，但距第二次使用IVIG后72 h體溫仍在39.0 ℃左右，予第三劑IVIG 1 g/kg一次治療后體溫降至正常；4例在第二劑IVIG后持續高熱40 ℃以上，復查冠狀動脈擴張進行性加重，使用甲潑尼龍（methylp rednisolone，MPSL）20～30 mg·kg-1·d-1后體溫在用藥24～48 h后降至正常。

3 討論

川崎病是兒童常見的后天性心臟病。隨著川崎病發病率的上升，大劑量IVIG治療中，IVIG無反應及不完全川崎病呈增多趨勢，據報道稱大約10%～15%的病例對IVIG無反應[4]。本研究中無反應型川崎病占9.3%，與報道相符，提示此類川崎病并不少見。

Uehara等[5]分析了日本15940例KD患兒，提出IVIG初始治療時間< 5 d、再發KD、男孩是IVIG無反應型KD的高危因素。Han等[6]提出IVIG治療前熱程過短可能會增加耐藥性。本研究中有7例在發熱5 d內使用IVIG，均發生IVIG無反應，而敏感組均在發熱滿5 d后使用IVIG。Durongpisitkul等[7]回顧性分析得出貧血（Hb<100 g/L）、外周血WBC增高（WBC>15×109/L）、中性粒細胞比例較高（>75%）是KD耐藥的預測因子。本組研究中無反應組CRP、WBC、中性粒細胞均較敏感組明顯升高，Hb、ALB明顯降低。無反應組治療后與治療前比較 WBC、CRP、中性粒細胞下降不明顯，PLT、Hb、ALB明顯下降。本組病例中211例使用1 g/kg，連續2 d，其中無反應25例（占11.8%），199例使用2 g/kg，24 h內輸注，其中無反應13例（占6.5%），提示每日1 g/kg連續用2 d的方法較2 g/kg一次給藥IVIG無反應型的發生率高。

對于無反應KD的治療，較多學者推薦重復使用IVIG（2 g/kg）。KD對IVIG治療無反應，可能是由于IVIG的用量不足、代謝亢進、中性粒細胞過多且活性過強、細胞因子顯著增加、效應細胞的Fc段未成熟或血管內皮細胞未成熟，導致IVIG不能充分發揮作用[8]。對于首劑IVIG無效的患兒,再次應用IVIG已成為多數學者的共識。Han等[6]回顧性分析179例KD患兒，其中11%對首次IVIG耐藥，耐藥者中67%患兒對第二劑IVIG有效，即3%～4% KD患兒對第二劑IVIG耐藥。對第二劑IVIG仍然耐藥者的治療目前主要有再次給予IVIG 2 g/kg 或糖皮質激素。本研究中有31例在重復第二劑大劑量IVIG后體溫下降，有4例在重復第二劑大劑量IVIG后，體溫仍波動于40 ℃上下，復查冠狀動脈擴張進行性加重，予MPSL（20～30 mg·kg-1·d-1）治療3 d后體溫正常，有3例在重復第二劑大劑量IVIG后體溫高峰下降及發熱間隔時間延長，但距第二次使用IVIG后72 h體溫仍在39.0 ℃ 左右，于第三劑IVIG（1 g/kg）后體溫恢復正常。本組病例中有81.6%的患兒在復用第二劑IVIG治療后癥狀緩解，療效值得肯定。雖然IVIG的價格較高，但在不良反應上較大劑量激素明顯少，且家長容易接受。MPSL沖擊療法應慎重，除非在2次IVIG應用后仍有發熱，發熱狀態同使用首劑IVIG前一樣，且持續高熱、冠狀動脈擴張進行性加重、以及有發生冠狀動脈瘤高危因素（如年齡1歲以下等）時才考慮應用MPSL沖擊，以期獲得最佳療效，同時應注意血壓變化及血栓形成。

綜上所述，首次使用IVIG在發熱病程5 d內，首次IVIG治療后血CRP、WBC、中性粒細胞不降低，血漿ALB、Hb、PLT降低是IVIG無反應川崎病的高危因素，每日1 g/kg連續用2 d的方法較2 g/kg一次給藥IVIG無反應型的發生率高。因此我們建議治療川崎病使用IVIG要在發熱滿5 d以上，且使用2 g/kg 24 h內輸注。對于首次IVIG無反應者復用第二劑或第三劑IVIG有較好療效，且不良反應不明顯，若患兒第二劑IVIG后體溫仍持續達40 ℃以上，可加用激素。

[1]沈曉明, 王衛平. 兒科學 [M].7版. 北京:人民衛生出版社,2008: 184-185.

[2]Ayuswa M, Sonobe T, Uemura S, et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease 5th edition[J].Pediatr Int,2005,47(2):232-234.

[3]李萬鎮. 加強對川崎病診治的研究[J].中華兒科雜志,2002,40(2):65.

[4]Durongpisitkul K, Soongswang J, Laohaprasitiporn D, et al.Immunoglobulin failure and re-treatment in Kawasaki disease[J]. Pediatr Cardiol,2003,24(2):145-148.

[5]Uehara R, Belay ED, Maddox RA, et al . Analysis of potential risk factors ass ociated with nonres ponse to initial intravenous immunogl obulin treatment among Kawasaki disease patients in Japan [J]. Pediatr Infect Dis J, 2008, 27(2):155-160.

[6]Han RK, Silverman ED, Newman A, et al. Management and outcome of persistene or recurrent fever after initial intravenous gamma globulin therapy in acute Kawasaki disease[J]. Arch Pediatr Adolese Med,2000,154 (7):694-699.

[7]Durongpisitkul K,Soongswang J, Laohaprasitiporn D, et al.Gammaglobulin failure and retreatment in Kawasaki disease[J]. Pediatr Res,2003,53(1):180.

[8]杜忠東.川崎病[M].北京:科學技術文獻出版社,2009:34,100.