注射用尤瑞克林治療急性缺血性卒中的有效性和安全性分析

張 瑩 周成業 王云鳳

1）河南商丘市第一人民醫院神經內科 商丘 476100 2）溫州醫學院附屬第一醫院腦血管科 溫州 325000

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）是神經內科的常見病和多發病，具有極高的發病率、致殘率、復發率及病死率，如何安全有效的治療缺血性卒中患者成為醫務工作者的重要任務之一。注射用尤瑞克林是國家一類新藥，現已完成的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗證實其可靶向舒張缺血區腦血管，降低腦梗死面積的擴展，對輕－中度急性缺血性腦卒中有效［1-2］。為進一步觀察注射用尤瑞克林的臨床療效及安全性，我們嚴格篩選118例急性缺血性卒中患者，連續隨機入組試驗組與對照組，以更好的觀察其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008－12～2009－06在溫州醫學院附屬第一醫院腦血管科住院的急性缺血性卒中患者118例，均符合第四屆全國腦血管病會議通過的診斷標準［3］，并經頭顱CT和（或）MRI檢查證實，所有患者簽署知情同意書。試驗組59例，男36例，女23例；平均年齡（61.64±12.00）歲；對照組59例，男29例，女30例；平均年齡（66.50±11.12）歲；2組病人在入選時距發病時間均＞6h且＜1周；發病后至就診前未用與凱力康作用相同的藥物治療；格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分8～15分；急性生理學及慢性健康狀況（A－PACHEⅡ）評分在22分以下；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分3～21分；排除既往有神經功能缺損者；排除既往規律服用ACEI類降壓藥物無法停藥者及有嚴重心、肺、肝、腎等臟器并發癥者。2組間性別、年齡、入組時NIHSS、APACHEⅡ以及GCS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 入組時2組基線資料比較

1.2 研究方法 將118例缺血性卒中患者采用EXECEL隨機數字發生器隨機分為試驗組及對照組各59例，依據隨機分組表連續性入組病例。對照組：脫水降顱壓、抗血小板聚集、抗凝降纖、腦保護治療、降壓降糖降脂、防治各種并發癥及神經康復等基礎治療；試驗組：在相同治療基礎上加用注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫藥股份有限公司提供）0.15PNAu，溶于250mL氯化鈉注射液中靜滴，2mL／min，開始滴注的前15min內速度應盡量緩慢，每日給藥1次，連用14d。

1.3 評定指標 分別于入組當天、入組后第14天及入組后第90天評定患者NIHSS評分。由于發病急性期患者存在過度依賴及過度照顧現象進行BI評分準確度差，所以在入組后第14天及入組后第90天評定患者Barthel指數（Barthel index，BI）評分，BI評分為100分者為正常，75～95分為輕度功能缺陷，50～70分為中度功能缺陷，25～45分為重度功能缺陷，20分以下為極重度功能缺陷。在入組后第90天評定腦卒中專用生活質量量表（SS－QOL）評分。入組當天及第14天測血尿常規、肝腎功能、血生化（包括血糖、血脂）、出凝血系列（PT、APTT、FIB）、TCD、頭顱 CT（或頭顱 MRI），隨時記錄不良反應。

1.4 統計學方法 用SPSS16.0軟件包進行統計學分析。定量資料的比較用t檢驗和重復測量設計的方差分析，定性資料的比較用χ2檢驗和Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 2組入組時、入組后第14、90天NIHSS評分比較：實驗組入組第14天及第90天NIHSS評分較對照組明顯改善。見表2。

表2 2組入組時、入組后第14、90天NIHSS評分比較

2.1.2 2組入組后第14天BI的評分比較：對2組病例進行BI評分比較采用wilcoxon秩和檢驗。試驗組與對照組在入組后第14天BI評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。而在入組后第90天BI評分差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組的遠期日常生活能力優于對照組。見表4。

表3 2組入組后第14天BI評分比較

表4 2組入組第90天BI評分比較

2.1.3 2組病例入組90dSS－QOL評分比較：采用t檢驗，差異有統計學意義，試驗組的遠期生活質量高于對照組。見表5。

表5 對照組與試驗組在入組第90天SS－QOL評分比較

2.2 安全性評價 （1）用藥前后肝腎功能、出凝血檢查結果比較：經配對t檢驗，對照組及試驗組ALT、AST、BUN、FIB在試驗前后變化無統計學意義（P＞0.05），只有CREA在用藥后試驗組及對照組均降低，這可能與治療中保護腎臟藥物的使用有關。（2）不良反應：對照組出現肺部感染5例，梗塞灶少量出血2例，試驗組肺部感染出現1例，未出現梗死灶出血轉化病例。經χ2檢驗比較2組均差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

急性缺血性卒中是神經內科的常見病和多發病，具有極高的發病率、致殘率、復發率及病死率。注射用尤瑞克林是由廣東天普生化醫藥股份有限公司研制的國家一類新藥，通過催化激肽原產生胰激肽、之后在激肽酶的作用下產生一個九膚調節物，從而靶向性的作用于缺血損傷特異性誘導產生的B1受體，引起血管平滑舒張等效應［4］。藥效學研究顯示尤瑞克林能選擇性擴張腦細小動脈，改善缺血腦組織血供和氧供，同時還能促進缺血區新生血管的生成［5］。急性腦缺血性卒中發生后，激肽原酶－激肽系統（KKS）被激活，KKS的激活可以通過改善缺血區側支循環，促進缺血半暗帶區血管新生逐步改善或恢復缺血區血液灌注；缺血區循環改善后可以提高膠質細胞存活率，減少神經細胞凋亡，促進神經細胞再生，從而顯著改善神經功能［6］。瑞克林能通過這一系列的效應，起到良好的對抗腦損傷的作用。

通過本研究，我們觀察到注射用尤瑞克林能在短期內提高NIHSS評分，改善患者神經功能缺損，提示在缺血半暗帶的挽救上有明顯的療效。另外在日常生活能力方面，在用藥第90天時試驗組的BI評分高于對照組（P＜0.05），試驗組的重度殘障患者比例明顯下降，提示缺血性卒中后及時應用尤瑞克林可有效改善患者日常生活能力。第三在遠期生活能力改善方面，入組后第90天生活質量評分應用尤瑞克林組有所提高，提示尤瑞克林可遠期改善生活質量。從以上三點來看，使用注射用尤瑞克林早期即可明顯改善患者神經功能恢復，對于急性期過后的社會參與能力及日常生活能力等方面同樣也有積極明確的作用，且最重要的是綜合效果可在遠期改善缺血性卒中患者生活質量。然而，本研究采用BI指數評定觀察患者的日常生活活動能力和致殘率，雖然也能夠較好地反應患者的致殘狀態，但因為缺乏認知和語言方面的相關內容，尚有一定局限性。安全性方面：據報道，尤瑞克林的不良反應有心慌、惡心、嘔吐、血壓下降、腹痛等，出現率低且輕微，一般僅需放慢給藥速度或稍作對癥處理就可以消失，無不良后果。本研究在試驗組59例患者14d及90d血尿常規及肝腎功能均未出現異常現象，與對照組比較無差別。對照組發生肺部感染5例，梗死灶少量出血2例；試驗組肺部感染發生1例，未發生梗塞灶出血轉化病例，經χ2檢驗比較均無統計學意義，這可能與本研究入組病例數尚少有關，也說明尤瑞克林治療在治療急性缺血性腦卒中是相對安全的。綜上所述，在目前尚缺乏有效治療方法的情況下，盡早使用尤瑞克林治療急性缺血性卒中不失為一種安全有效的治療手段，值得臨床推廣應用。

［1］丁德云 .凱力康（注射用尤瑞克林）臨床研究簡介［M］.中國處方藥，2005，（11）：64－65.

［2］周沐科 .人尿激肽原酶治療急性腦梗死的隨機雙盲對照試驗［J］.華西醫藥雜志，2006，21（4）：356－358.

［3］中華醫學會 .各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經精神雜志，1998，21（1）：60.

［4］Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment of ischemic diseases［J］.Arch Mal Coeur Vaiss，2004，97（6）：679－687.

［5］Nagano H，Suzuki T，Tomoguri T，et al.Pharmacological studies on human urinary kallidinogenase（SK－827）：effects on cerebral metabolism［J］.Yakugaku Zasshi，2003，113（11）：825－828.

［6］Bonner G，Schunk U，Preis S，et al.Effect of bradykinin on systemic and pulmonary hemodynamics in the human［J］.Klin Wochenschr，2005，67（21）：1085－1095.