腦白質(zhì)病變認(rèn)知障礙的危險因素研究

閆文軍 黃麗娜 富奇志 連立飛 杜敢琴

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 洛陽 471003

伴隨神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，WML的檢出率越來越高。在年齡超過60歲的老年人群中，隨著年齡增長，其發(fā)病率也隨著增加。其病理機制尚不十分清楚，目前認(rèn)為是小血管病變相關(guān)的慢性缺血性損傷的結(jié)果［1］。近年來，很多學(xué)者報道WML與認(rèn)知障礙有密切的聯(lián)系，其主要表現(xiàn)為信息處理速度、執(zhí)行功能、記憶方面的下降［2］。WML所致認(rèn)知功能下降進展緩慢，早期采取防治措施尤為重要。為此，本研究分析總結(jié)WML患者的認(rèn)知障礙的發(fā)病率及危險因素，以便有針對地提出早期干預(yù)的建議。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2010－09～2011－08來河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，并行頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)有 WML的患者75例，男42例，女33例，平均（68.4±5.7）歲。WML是指分布于大腦皮質(zhì)下白質(zhì)、腦室周圍及半卵圓中心的散在或彌漫性的病灶，邊緣常不規(guī)則，在顱腦核磁共振成像上T1加權(quán)相呈等信號或稍低信號，T2相和T2flair相呈高信號，無占位效應(yīng)［3］。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI證實皮層下白質(zhì)和（或）腦室周圍缺血性白質(zhì)損害（嚴(yán)重程度根據(jù)Fazekas量表［4］至少≥1級）；（2）愿意配合神經(jīng)心理檢查；（3）近1個月內(nèi)未服用影響認(rèn)知功能的藥物；（4）無影響神經(jīng)心理檢查的疾病，包括嚴(yán)重聽力、視力障礙等；（5）無精神疾病史，如抑郁、焦慮、精神分裂癥等；（6）急性腔隙性梗死病程＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）影響腦功能或認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病者，如Alzheimer病、帕金森病、酗酒、一氧化碳中毒等；（2）嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者；（3）頭部外傷者；（4）心源性梗死、大動脈狹窄＞50%；（5）應(yīng)用漢米爾頓焦慮量表和漢米爾頓抑郁量表排除焦慮和抑郁的患者。所有入選患者均排除嚴(yán)重肝、腎疾病或惡性腫瘤，所有研究對象均簽署知情同意書，研究得到本地區(qū)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 一般資料 對所有受試者及其知情者進行半定式訪談，收集患者的性別、年齡、受教育的程度等人口學(xué)資料、血管危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病、吸煙等）。

1.3 認(rèn)知功能檢查 對入選對象利用 MoCA（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表［5］進行認(rèn)知功能評定。MoCA量表總分范圍為0～30分，≤26分為異常。具體內(nèi)容如下：視空間與執(zhí)行功能5分、命名功能3分、注意力3分（包括數(shù)字廣度測驗2分和目標(biāo)字母識別測驗1分）、語言功能3分、抽象功能2分、延遲回憶5分、定向功能6分。教育年限≤12a加1分。根據(jù)認(rèn)知功能檢查結(jié)果將研究對象分為2組：認(rèn)知障礙組與正常對照組。

測試過程均采取統(tǒng)一的指導(dǎo)語、測試工具和測評環(huán)境，由固定的經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行盲法操作和結(jié)果判讀，同時，應(yīng)用漢米爾頓焦慮量表和漢米爾頓抑郁量表排除焦慮和抑郁的患者。

1.4 神經(jīng)影像學(xué)評定 采用GE 1.5TTwinspeed With EXCTTE超導(dǎo)MR掃描儀，Advantage Windows 4.2工作站，頭顱正交線圈。常規(guī)取橫軸位掃描 MRA＋DWI T2＋FLAIR像。MRA采用 M3DTOF FSPGR序列，TR 25ms，TE 6.9 ms層厚1.4mm。T2WI采用TR 4300，TE 106.0，層厚7.0 mm。T2flair采用TR8502，TE 130.5，層厚7.0mm。由2名磁共振醫(yī)師在不知臨床資料的情況下依據(jù)MRI片進行判斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，并進行Logistic回歸分析計算各因素的比值比（OR）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象 75例WML患者的臨床資料全部納入研究分析，根據(jù)MoCA量表測試分為認(rèn)知障礙組48例和對照組（非認(rèn)知障礙組）27例，認(rèn)知障礙發(fā)生率為58.7%。認(rèn)知障礙組男24例，女24例，平均（69.46±5.26）歲；對照組27例，男18例，女9例，平均（66.53±6.09）歲（表1）。

2.2 認(rèn)知障礙組與對照組單因素分析 認(rèn)知障礙組與對照組2組在性別、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、心臟病史、同型半胱氨酸等因素之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而在年齡、文化程度、高血壓、糖尿病比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值分別為0.031、0.024、0.013、0.042），見表1。

2.3 Logistic回歸分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、文化程度、高血壓、糖尿病與WML患者發(fā)生認(rèn)知障礙有關(guān)，以有無認(rèn)知障礙為因變量對上述4個因素進一步二分類Logistic回歸分析顯示，認(rèn)知障礙的發(fā)病主要與高血壓（OR 4.050，95%CI 1.309～12.526）、糖 尿 病 （OR 3.820，95%CI 1.103～13.231）和年齡（OR 1.133，95%CI 1.023～1.255）相關(guān)，其中高血壓病對認(rèn)知障礙的發(fā)病影響最大，見表2。

表1 認(rèn)知障礙組與對照組年齡、性別、高血壓等因素比較

表2 認(rèn)知障礙組與對照組二分類Logistic回歸分析

3 討論

3.1 關(guān)于腦白質(zhì)性認(rèn)知障礙的發(fā)生率 我們收集了75例WML患者，其中出現(xiàn)認(rèn)知障礙48例，發(fā)生率為64%，表明WML患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙較高。腦白質(zhì)缺乏神經(jīng)元細(xì)胞體樹突和突觸，主要由神經(jīng)纖維軸突與膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，是信息傳遞的重要通路，其中包括與記憶、情緒、行為等認(rèn)知功能活動有關(guān)的纖維聯(lián)系。國外一項以MRI定量分析WML和采用正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)（PET）測量局部糖代謝的研究結(jié)果提示，腦葉任何部位的WML均可導(dǎo)致額葉局部糖代謝和執(zhí)行功能下降［6］。WML所致認(rèn)知障礙進展緩慢，如果能早期針對危險因素干預(yù)可能會有較好效果。

3.2 關(guān)于腦白質(zhì)性認(rèn)知障礙的發(fā)病機制 WML被認(rèn)為是腦小血管病變所致慢性缺血性損傷的結(jié)果。腦白質(zhì)缺乏神經(jīng)元細(xì)胞體樹突和突觸，主要由神經(jīng)纖維軸突與膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。腦白質(zhì)主要由終末動脈垂直短分支供血，由于吻合支少，側(cè)支循環(huán)少［6］，因此腦白質(zhì)血流量調(diào)節(jié)能力低于灰質(zhì)。年齡增長、高血壓、糖尿病又會導(dǎo)致這些小動脈透明玻璃樣變性、扭曲延長，造成更多腦血流下降和腦灌注不足的情況，最終出現(xiàn)腦白質(zhì)缺血性損傷。當(dāng)皮質(zhì)－皮質(zhì)或皮質(zhì)－皮質(zhì)下白質(zhì)纖維聯(lián)系受損，與高級精神活動有關(guān)的廣泛纖維聯(lián)系受到影響，便出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，包括信息處理速度變慢、注意力、言語、視空間執(zhí)行能力及記憶力下降等，還可引起情感的改變、日常生活能力減退、步態(tài)障礙及尿失禁等癥狀［8］。

3.3 關(guān)于危險因素與腦白質(zhì)性認(rèn)知障礙 研究顯示高血壓病、糖尿病和高脂血癥等腦血管病危險因素及WML本身就是血管性認(rèn)知障礙的危險因素［9］，這些危險因素對 WML認(rèn)知功能的影響程度可能不同。

本研究結(jié)果表明性別、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、心臟病史、同型半胱氨酸與WML患者認(rèn)知障礙無明確關(guān)聯(lián)。而與患者年齡、文化程度、高血壓、糖尿病有關(guān)，其中高血壓影響最大。Pantoni［1］綜合分析多項他人研究后認(rèn)為：老齡、高血壓、糖尿病均可造成小血管壁的改變而使血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致WML。高血壓可引起小穿支動脈和小動脈平滑肌細(xì)胞被纖維透明樣物質(zhì)替代，使管壁增厚、管腔狹窄，導(dǎo)致供血區(qū)腔隙性腦梗死以及深部白質(zhì)缺血性脫髓鞘改變，最終導(dǎo)致認(rèn)知損害［10］。瑞典的一項孿生子研究［11］明確提出，糖尿病能增加血管性癡呆的風(fēng)險（OR＝2.17），中年期患糖尿病較老年期出現(xiàn)的糖尿病更容易發(fā)生。糖尿病導(dǎo)致認(rèn)知障礙的機制尚不明確，Christopher推測其機制與高血糖、腦血管疾病、低血糖、胰島素抵抗、淀粉樣物質(zhì)沉積等因素有關(guān)，可能是幾個因素的共同作用。檀香山－亞洲衰老研究［12］證明糖尿病可通過引起腦血管病和神經(jīng)退行性變導(dǎo)致認(rèn)知障礙。老齡是認(rèn)知功能障礙的危險因素，國外有研究結(jié)果顯示［13］老年組較中年組以及中年組較青年組均有顯著的腦白質(zhì)減少；差異幅度在額葉白質(zhì)最大，其次是顳葉，而額、顳葉白質(zhì)主要的執(zhí)行功能和記憶有關(guān)，與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙部分原因與WML有關(guān)。

我們在單因素分析時認(rèn)知障礙組與對照組文化程度2組存在顯著差異，而多因素分析時與認(rèn)知障礙無顯著關(guān)聯(lián)，可能原因為文化程度與年齡、高血壓等因素存在共線性。White［14］認(rèn)為接受較長教育時間的患者有較低癡呆的風(fēng)險和較大的腦重量，文化程度與血管性病變或變性病變程度無關(guān)聯(lián)，但減輕了這些病變對認(rèn)知功能的影響。

本研究顯示W(wǎng)ML患者是否發(fā)生認(rèn)知障礙與吸煙史、飲酒史、高脂血癥、心臟病史等因素?zé)o明確關(guān)聯(lián)，可能與WML主要由腦小血管病所致，而研究表明［15］動脈粥樣硬化不是腦小血管病主要病因，傳統(tǒng)的吸煙、飲酒和高膽固醇血癥更常見于大血管病，小血管病病因更常見于高血壓。

綜上所述，腦白質(zhì)病變認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高；腦白質(zhì)性認(rèn)知障礙的發(fā)病機制可能與腦白質(zhì)主要由終末動脈供血，吻合支少，易受小動脈病變影響而損害與高級精神活動有關(guān)的廣泛纖維聯(lián)系，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。其發(fā)生與高血壓、糖尿病以及年齡有顯著關(guān)系，而與性別、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、心臟病史、同型半胱氨酸、WML類型等因素?zé)o明確關(guān)聯(lián)。

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