他克莫司治療兒童激素耐藥型腎病綜合征的臨床觀察

黃小英 林素惠 文海聆 張松麗

（1 廣東省惠州市第一人民醫(yī)院兒科，廣東 惠州 516001；2 廣東省惠州仲愷高新區(qū)人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001）

腎病綜合征是兒童泌尿系統(tǒng)最常見的疾病，糖皮質激素依然是目前腎病綜合征的主要治療藥物。多數(shù)兒童對激素治療敏感，而困擾臨床醫(yī)師的激素耐藥型腎病綜合征（SRNS），治療仍相當棘手。當前，一般采用免疫治療法對激素耐藥型腎病進行治療。在免疫治療中，免疫抑制劑起著至關重要的作用，因此尋找新型有效的抑制劑成為腎病醫(yī)療界的共同追求方向。現(xiàn)如今，效果較好的免疫抑制劑主要有環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A等。但仍有部分激素耐藥型腎病綜合征患兒效果不佳。有國內外報道FK506治療難治性腎病綜合征取得較好的療效[1]。惠州市第一人民醫(yī)院從2008年1月以來使用FK506治療10例兒童激素耐藥型腎病綜合征患兒，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年1月，惠州市第一人民醫(yī)院接受并治療10例住院患兒，臨床資料詳細情況見表1。

表1 10例患兒臨床資料

1.2 檢測標準及項目

檢測標準依照2001年中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組所立標準[2]。所有病例治療前后均檢測24h尿蛋白定量、血漿白蛋白（Alb）、血漿膽膽固醇（Cho）等。

1.3 療效判斷

完全緩解：臨床癥狀與體征消失，血生化及尿檢查完全正常。部分緩解：臨床癥狀與體征減輕，尿蛋白陽性＜（+++）。未緩解：臨床癥狀與體征存在，尿蛋白≥（+++）。

1.4 腎活檢

對所有患兒進行腎活檢，明確其病理類型。病理分型：微小病變型4例，膜性腎?。∕N）2例，局灶節(jié)段性腎小球腎炎（FSGS）4例。

1.5 治療方案

主要減少了激素的使用，并讓患兒口服FK506。激素逐漸減量，并停用其他免疫抑制劑。口服FK506劑量：初始劑量0.1～0.15mg/（kg·d）。因其個體代謝差異較大，故維持有效濃度劑量差異也較大，故要求監(jiān)測其血藥濃度，開始1月內每1～2周監(jiān)測FK506的血藥濃度，有效血藥濃度維持在5～10ng/mL，總療程12～24個月。所有患兒都進行隨訪。

1.6 統(tǒng)計學方法

全部數(shù)據(jù)采用SPSS14.0統(tǒng)計學軟件，治療前后比較采用t檢驗。

2 結 果

2.1 10例患兒經FK506治療2個月后，完全緩解7例，部分緩解2例，無效1例。顯效時間為14～35d，浮腫消失，尿蛋白轉陰或顯著減少。10例患兒治療后4周各項臨床生化檢測指標明顯改善，與治療前比較有顯著差異（P＜0.05）。見表2。

表2 FK506治療前后實驗室參數(shù)變化（n=10）

2.2 不良反應

2例患兒出現(xiàn)惡心，嘔吐等胃腸道癥狀，1例出現(xiàn)一過性血肌酐升高，停藥后上述癥狀緩解。所有患兒治療前后血壓無顯著改變。

3 討 論

一般來說，腎病的最佳治療效果表現(xiàn)為：感染、腎功能不全、血栓等并發(fā)癥會顯著地減少，尿白迅速消失，藥物不良反應減少，生活質量得到明顯的提高。對于SSNS兒童（激素敏感性腎病兒童）來說，一般經過10～14d的激素治療后，尿蛋白會減少或消失。但對于SRNS兒童（激素耐藥型腎病綜合征）來說，治療4～8周后尿蛋白并沒有顯著的降低，仍然呈陽性。從SRNS兒童的病例中可以發(fā)現(xiàn)，患兒中的尿蛋白不僅使體內的蛋白丟失，而且還使小管質纖維化，極可能發(fā)展至終末腎病。因此，如何解除激素耐藥已成為臨床醫(yī)師亟待解決的問題。60年代以來，環(huán)磷酰胺治療腎病綜合征，免疫抑制劑治療激素耐藥型腎病已成為醫(yī)學界治療腎病的共識，除此之外，研究新型的免疫抑制劑也是醫(yī)療腎病的重要方向之一。

FK506作為一種新型的免疫抑制劑，作用型強，不良反應也相對較少，因此能夠取代CsA（環(huán)孢菌數(shù)A）作為首選免疫抑制劑。FK506是一種高度脂溶性的大環(huán)內內酯類抗生素，分子量為822.5道爾頓。近年來發(fā)現(xiàn)激素沖擊治療對腎小球疾病無效并且會造成腎毒性損害，對環(huán)孢素A中毒以及急性腎小管壞死的患兒有治療作用[3]。從2008年1月起，惠州市第一人民醫(yī)院對10例激素耐藥型腎病患兒使用FK506進行治療，結果顯示7例患兒能夠被完全緩解，2例得到部分緩解，顯效時間為14～35d。提示FK506可有效的減少蛋白尿，對激素耐藥的腎病綜合征有明顯效果，可完全或部分減輕腎病綜合征的癥狀。FK506主要通過干擾鈣依賴性信號來和FK結合蛋白結合，從而達到降低脯氨酰-順反異構酶的活性，抑制汰基等效果。因此，它能阻斷T細胞的磷酸化，使轉錄IL-2，IL2-R，INF-r等的基因受到阻遏，抑制T細胞G0向G1轉化，進而抑制T細胞的增殖。從另外一個方面講，F(xiàn)K506能夠通過抑制T細胞的生長而間接影響B(tài)細胞及抗體的生成，最終引起免疫抑制，達到治療腎小球疾病的目的[4]。

本組10例患兒未發(fā)現(xiàn)有明顯肝腎功能損害，高血壓等嚴重毒副作用，部分可見嘔吐等胃腸道癥狀。由于本組病例較少，F(xiàn)K506長期治療的安全性和預后有待進一步研究。

FK506治療激素耐藥型腎病綜合征僅有個案和小樣本的臨床報道，但療效令人鼓舞。具有臨床研究前景。

[1] Sinha MD,MacLeod R,Rigby E,et al.Treatment of severe steroiddependent nephrotic syndrome (SDNS) in children with tacrolimus[J].Nephrol Dial Transplant,2006,21(7):1848-1854.

[2] 中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組.小兒腎小球疾病的臨床分類,診斷及治療[J].中華兒科雜志,2001,39(12):746-747.

[3] 曾偉斌,鄧皓輝,鄺玉子.聯(lián)合免疫抑制劑對兒童難治性腎病綜合征的臨床療效及血清細胞因子的影響[J].當代醫(yī)學,2009,15(13):3-4.

[4] 夏正坤,劉光陵,高遠賦,等.FK506治療兒童不同病理類型腎病綜合征臨床觀察[J].臨床兒科雜志,2003,21(10):610-612.