來曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的療效

吳粵湘

（湖南省婁底市婦幼保健院，湖南 婁底 417000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種發病多因性、臨床表現呈多態性的內分泌綜合征，其主要臨床表現為月經失調、閉經或月經稀發、雄激素過多、持續無排卵、不孕、多毛和卵巢多囊性增大、LH/FSH比值升高、高雄激素血癥、高泌乳素血癥、胰島素拮抗及相關的代謝失調等，是青少年到生育年齡婦女發生最常見且較復雜的病種之一，發病率為5%～10%。氯米芬（Clomifene，CC）常作為PCOS的一線促排卵藥物誘發排卵，但排卵率、妊娠率低，并有20%～25%的婦女存在CC抵抗。近來國外許多科研報道，來曲唑（letrozol，LE）為新一代代芳香化酶抑制劑，可以作為生育調節劑促進人的卵泡發育，其促排卵效果得到廣泛肯定。現將LE促排卵臨床應用效果分析如下。

表1 LE組和CC組臨床指標比較比較（χ±s）

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月至2009年12月在婁底市婦幼保健院就診的不孕患者90例，其不孕因素已通過各種檢查，排除免疫因素、輸卵管因素、男性因素等，確診為PCOS是其不孕的主要原因。90例患者根據年齡、不孕時間、體質量指數等先分層，然后隨機分成LE組（來曲唑組）和CC組（來曲唑組）兩組，其中LE組43例，年齡22～39歲，平均（28.5±3.8）歲，不孕年限2～12年，平均約為（5.0±2.7）年，體質量指數（BMI）為（23.6±3.5）；CC組47例，年齡22～40歲，平均（28.0±4.6）歲，不孕年限2～11年，平均約為（4.5±2.5）年，BMI為（23.4±3.6）。2組患者年齡、不孕年限、BMI等指標經統計學處理，差異無顯著性，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 診斷標準

依據國家規劃教材《婦產科學》第7版的標準[1]：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和（或）高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10mL；④3項中符合2項并排除其他高雄激素病因，先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

1.3 納入標準

參照2003年荷蘭鹿特丹會議提出的PCOS診斷標準：①年齡為20～40歲；②不育病程＞1年；③子宮輸卵管造影術檢查至少一側輸卵管通暢；④經各種檢查證實子宮無畸形；⑤男方精液常規正常；⑥3個月內未用任何激素類藥物或促排卵治療。

1.4 治療方案

月經周期第3～7d，LE組服用來曲唑片（5mg/d），CC組服用枸櫞酸氯米芬膠囊（100mg/d），兩組均于第10天開始隔日1次陰道B超監測卵泡及子宮內膜生長發育情況，當至少有一個卵泡平均直徑＞16mm時改為每天監測，當優勢卵泡平均直徑＞18mm或尿LH（+）時肌內注射絨促性素（HCG）5000U，注射后24～36h據宮頸黏液情況指導性生活，或超聲監測卵泡破裂時，行人工授精術，適時觀察是否妊娠。觀察2組HCG日子宮內膜厚度、HCG日優勢卵泡數、成熟卵泡數、排卵率、妊娠率、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率、未破卵泡黃素化綜合征（LUFS）發生率等指標。

1.5 統計學處理方法

應用SPSS13.0統計軟件進行分析，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，計量資料結果以±s表示，均數比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

LE組HCG日子宮內膜的厚度明顯優于CC組，HCG日優勢卵泡數及成熟卵泡數均明顯少于CC組，差異有高度顯著性（P＜0.01）。LE組排卵率、妊娠率均優于CC組，差異有顯著性（P＜0.05），且LE組明顯傾向于單卵泡發育（P＜0.01）。LE組LUFS發生率低于CC組，但差異無統計學意義。LE組沒有OHSS的發生，而CC組有2例。兩組均無多胎妊娠的發生。結果見表1。

3 討 論

CC是臨床用于PCOS患者的一線促排卵藥物，是一類非甾體類物質，它的結構與已烯雌酚很相似，直接作用在靶細胞的雌激素受體產生強抗雌素，同時可以抑制較少雌激素的補充。CC通過拮抗下丘腦垂體的雌激素受體（ER），解除雌激素對下丘腦/垂體的反饋抑制作用，使垂體促性腺激素分泌增多，誘發卵泡生長發育而達到調整月經或妊娠的目的。但同時也占據子宮內膜、宮頸組織上的ER，發揮抗雌激素作用，導致子宮內膜與自然周期相比變薄，組織分泌期轉化不充分，植入窗期吞飲泡減少，宮頸黏液分泌量減少、性狀黏稠，不利于精子穿行，以致對周期妊娠率和流產率均有影響[2]。同時存在卵巢過度刺激或多胎妊娠的風險，且治療費用高。

LE是新一代代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，其促排卵機制是通過抑制芳香化酶而使雌激素水平下降，解除雌激素對下丘腦和或腺垂體促性腺激素細胞的負反饋作用，從而增加促性腺激素的分泌以刺激卵泡發育和排卵；LE可同時作用于卵巢局部，阻斷雄激素底物轉化為雌激素，使卵巢內的雄激素堆積，從而增加卵泡對FSH的敏感度，促進卵泡生長及雌激素的生物合成[3]。且LE不與雌激素受體結合，故不占居雌激素受體，從而可以克服CC對子宮內膜和宮頸黏液的不良影響。

筆者臨床觀察結果顯示，LE組的成熟卵泡數以及優勢卵泡數均少于CC組，但排卵率優于CC組（P＜0.05），LUFS的發生率雖低于CC組，但無統計學意義，可能是選擇的病例數偏少。LE組的成熟卵泡傾向于單卵泡發育，而單卵泡發育可降低多胎妊娠、OHSS的發生率。LE對子宮內膜生長和宮頸黏液的不良影響也比CC小，比CC更接近生理情況，優勢卵泡分泌產生的雌激素可以順利作用于宮頸及子宮內膜組織，為精子穿透宮頸黏液到達輸卵管與卵子匯合，為受精卵在子宮腔的定位、黏著、植入創造更有利的生殖環境。同時同于LE半衰期也比CC短，只有45h，而CC為5d，所以服用LE后一旦停藥，一般經5個半衰期就可以在人體完成清除，可較快恢復雌激素分泌，子宮內膜上皮與間質可迅速增生，血流增加，從而使卵泡成熟時的子宮內膜能夠正常發育。本結果也顯示：LE組的HCG日子宮膜厚度明顯厚于CC組（P＜0.01），提示使用來曲唑可有效的改善子宮內環境。因此，雖然LE組的優勢卵泡數及成熟卵泡數少于比CC組，但排卵率及臨床妊娠率仍比CC組相高。Polyzos等[4]認為，來曲唑為PCOS提供新選擇，可有效改善妊娠率。

綜上所述，對于PCOS患者，來曲唑是有效的促排卵藥物，其排卵率較高，傾向于單卵泡發育，且對子宮內膜的生長無不良影響。該藥半衰期短，可有效避免常規促排卵治療中的許多弊病，又保持了較高的妊娠率，是PCOS所致不孕癥患者的優先選擇藥物。但在臨床上，LE是否可以取代CC作為治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的第一線藥物，以及其長期的效應如何，還需要大量的更深入的研究考證。

[1] 樂杰.婦產科學[M].7版.北京:人民衛生出版社,2008:315-318.

[2] 林奕,孫文潔,雷莉,等.來曲唑與克羅米酚促排卵作用的研究[J].重慶醫學,2009,38(24):3056-3057.

[3] Holzer H,Casper R,Tulandi T.A new era inovulation induction[J].Fertil Steril,2006,85(2):277-284.

[4] Polyzos NP,Tsappi M,Mauri D,et al.Aromatase inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome.The beginning or the end of a new era?[J].Fertil Steril,2008,89(2):278-280.