骨髓增生異常綜合征轉變急性白血病的臨床研究

陳 立* 陳國樞 秦曉鏵 謝曉玲 黎國偉 許先吟

（廣東省惠州市中心人民醫院血液科，廣東 惠州 516001）

骨髓增生異常綜合征（MDS） 是一組起源于造血干/祖細胞的異質性、惡性克隆性疾病，以病態造血和高風險向急性白血病（AL）轉化為特點。文獻報道MDS一旦發生轉化則預后極差，而多種藥物聯合化療仍是目前治療高危組MDS和MDS轉化的急性白血?。╬ost MDSAL）最常用的手段[1,2]。為了探討MDS轉白的臨床特點，聯合化療的療效、安全性及轉歸，對惠州市中心人民醫院血液科2003年5月至2009年12月確診的124例post MDS-AL進行了統計分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以惠州市中心人民醫院血液科2003年5月至2009年12月確診的124例MDS患者為研究對象，其中男性81例，女性43例，中位年齡39（13～81）歲。轉化前包括難治性貧血（RA） 26例，難治性貧血伴環鐵粒幼細胞增多（RARS） 9例，難治性血細胞減少伴多系發育異常（RCMD） 15例，骨髓增生異常/骨髓增殖綜合征（MDS/MPD）7例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）Ⅰ型43例，RAEB Ⅱ型24例。轉化前外周血象三系受累的患者占37.5%，骨髓原始細胞比例3%～18%。每例MDS明確診斷至轉化為AL的時間為轉白時間。根據MDS國際預后積分系統（IPSS），轉白前IPSS 評分1.5分以上患者41例。

1.2 聯合化療及常規支持治療

患者確診轉白后接受聯合化療誘導緩解治療，誘導緩解的方案包括標準方案、預激方案和高白伴復雜核型患者選用二線方案等。誘導達完全緩解（CR）或部分緩解（PR），仍用原方案鞏固或改用其他方案強化或行造血干細胞移植治療?；熯^程中予護心護肝、止吐制酸、水化堿化，監測重要臟器功能等處理；在粒細胞開始下降時常規采取各種預防感染措施；糾正貧血，Hb＜6g/L時輸紅細胞，PLT＜20×109/L時輸注血小板，結束化療后WBC＜1.5×109/L時應用G-CSF 300μg/d至WBC＞3.0×10/L，感染時及時應用抗生素等。

1.3 觀察指標、療效判定及隨訪

觀察用藥前后臨床癥狀、體征，外周血象、骨髓象、染色體核型及心電圖、心肌酶譜、肝、腎功能、血糖等指標。MDS轉化的AL診斷、分型及療效判斷依據采用《血液病診斷及療效標準》[3]?；颊咄瓿?個療程者進入療效分析，待WBC恢復接近正常時復查骨髓，記錄不良反應。毒副作用按NCI/NIH標準進行判定。所有患者均采用電話隨訪及患者就診，隨訪時間至2009年12月，以完成治療后是否達CR和總生存期（OS）為觀察終點，OS定義為確診MDS至末次隨訪時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS13.0統計分析軟件進行統計學處理。計量資料以中位數表示，率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。假設檢驗定義為P＜0.05有統計學意義。

2 結 果

2.1 MDS轉白的臨床特征

124例MDS患者24例轉化為AL，包括男性13例，女性11例，中位年齡44（15～75）歲，11例年齡＞50歲，ECOG多為0～1分。轉化后的類型包括21例急性髓細胞白血病（AML），3例急性淋巴細胞白血病（ALL），其中6例AML-M2，3例M5，1例M6，AML未定型11例，中位轉白時間8（1～41）個月，轉白后IPSS評分都為2.5分以上。post MDS-AL患者骨髓增生情況大多為低增生性表現，骨髓原始細胞比例36.9%（20%～90%），外周血象WBC 2.5（0.81～74.10）×109/L，Hb 76（26～104）g/L，PLT 58（4～395）×109/L。免疫分型示腫瘤細胞除高表達早期來源標記如CD34、CD117及系列特異的標記如CD10、CD13、CD33等外，大都表達CD7、CD71、CD64、CD22、CD11b、CD14、CD15等分化抗原。

2.2 post MDS-AL聯合化療的近期療效

24例患者確診后2例放棄治療出院，22例接受聯合化療誘導緩解治療，其中3例患者化療后因各種原因未復查骨髓，在可評價療效的19例患者中9例（47.4%）獲得CR，5例PR，總體有效率（OR）73.4%，另有5例NR。CR患者多采用標準方案化療，包括4例HA、2例DA，TA、IA、MA各1例。統計學分析顯示治療OR率在不同年齡、染色體核型分組中無顯著性差異（P＞0.05）。

2.3 不良反應

所有24例患者確診后2例放棄治療出院，22例接受聯合化療，3例未復查骨髓，其余19例均發生Ⅳ度骨髓抑制。其中19例血小板＜20×109/L，其中2例在血小板未恢復前死于化療并發癥，余各例持續的中位時間為11（3～45）d，均進行PLT輸注；19例白細胞＜1.5×109/L，除1例在白細胞未恢復前死于嚴重感染外，其余各例持續的中位時間17（5～56）d，G-CSF應用時間15（5～41）d。治療過程中發生細菌感染（包括敗血癥、肺炎、牙齦炎、上呼吸道感染、肛周感染、急性腸炎等）11例（64.7%），其中有6例合并真菌感染，基本都可治愈。Ⅲ度肝功能損害3例，經治療均治愈?；熯^程中共出現3例死亡病例，其中2例患者于化療后骨髓抑制期因血小板過低死于腦出血，1例死于嚴重感染，化療相關死亡率為15.8%（3/19）。

2.4 影響CR的相關因素分析

將全部病例按CR和非CR分為2組，以治療效果為因變量，患者年齡、轉白時間、化療前WBC、Hb、PLT、骨髓原始細胞比例、染色體核型及IPSS評分等為自變量作多變量相關分析，發現治療效果與年齡、轉白時間、化療前WBC、骨髓原始細胞比例、染色體核型及IPSS評分等呈負相關關系，與化療前Hb、PLT呈正相關關系，但僅骨髓原始細胞比例（r=-0.554，P=0.021）和轉白時間（r=-0.391，P=0.048）有統計學意義。

2.5 療效隨訪及生存分析

19例患者完成誘導化療后進入鞏固治療及療效隨訪，9例CR患者中位CR持續時間為6（2～22）個月，除1例ALL-NR患者第2療程換用VLP方案獲CR外，其余患者換用其他方案后仍無CR病例。隨訪截止至2010年12月，中位隨訪12（1～62）個月，2例行自體造血干細胞移植，4例接受異基因造血干細胞移植，13例患者經歷了難治/復發，其中2例為移植后復發，死亡9例，失訪4例，4例仍存活。生存分析顯示，CR組病例中位存活時間為28個月、3年OS約35%，雖高于非CR組的9個月和12%，但差異不顯著（χ2=1.868，P=0.172）（生存分析曲線見圖1）。

圖1 post MDS-AL患者CR組及非CR組聯合化療的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

高危組MDS及其轉化的post MDS-AL一直是MDS治療的難點，深入認識MDS向AL轉化的臨床和生物學特性有助于提高疾病的診斷及治療水平。MDS為起源于造血干/祖細胞的惡性疾病，文獻報道影響MDS向AL轉化的因素主要是MDS分型、外周血細胞減少、骨髓原始細胞比例高低、免疫分型、染色體核型異常等，且MDS轉化的AL主要是AML，以M2、M4和M5為主[4,5]，ALL可見。我們這組病例分型主要為高危組MDS、外周血細胞減少、骨髓原始細胞比例較高，大部分存在復雜染色體核型，轉化的AL多為AML，3例ALL，支持文獻報道[1-5]。免疫分型顯示，post MDS-AL除高表達早期細胞來源及系列特異的分子標記外，大都表達CD7、CD71、CD64、CD22、CD11b、CD14、CD15等，證實此類細胞起源于造血干細胞的惡性克隆，但尚有一定的生理功能。Grennberg等[4]認為 MDS患者CD7、CD34的表達與疾病進展和IPSS評分相關且預后不良。

近年來，多種新藥和方法用于治療MDS及其轉化的急性白血病，并取得一定的進展，而聯合化療一直是post MDS-AL治療的首選[1-2]。與原發性AL相比，post MDS-AL大多為低增生性AL，外周血象多不增高，目前對于聯合化療誘導緩解方案的選擇尚無定論，應用不同方案進行誘導緩解的研究均有報道[6-8]，聯合化療治療高危組MDS和post MDS-AL的CR率為40%～60%[1,2]。Li等[7]應用CAG方案治療難治/復發MDS及AML，CR率為38.5%；Beran等[8]應用多種方案治療高危MDS及post MDS-AL的CR率達58%。我們這組病例9例獲得CR，OR率達73.4%，與文獻報道相符；CR患者多采用標準方案化療，提示post MDS-AL進行強烈化療未必提高療效。

IPSS是目前最常用于MDS預后判斷的積分系統，目前學者們認為高齡（＞50歲）、復雜染色體核型是影響化療療效的不利因素[5,11]。我們的結果顯示，在不同年齡、染色體核型分組中治療有效率無顯著性差異，而影響CR的多因素相關分析也未表明年齡和染色體核型對療效有顯著意義；生存分析顯示，CR組患者中位存活時間為28個月、3年OS為35%，雖高于非CR組的9個月和12%，但差異亦不顯著。究其原因可能是我們此組病例數較少，隨訪期較短，故接下來需繼續積累病例進行隨訪研究以得出更正確的結論。我們資料與原發性AL相比顯示，post MDS-AL以中老年患者為主，療效差、對聯合化療的耐受性也差，表現為CR率低、骨髓抑制期較長、伴發感染多，需加強支持治療及經驗性抗感染治療。隨訪顯示post MDS-AL患者CR持續時間較短，難治/復發率較高；因此，post MDS-AL患者應盡量爭取CR，符合條件者盡早行造血干細胞移植可獲益[1,12]。

在我們的研究中，post MDS-AL聯合化療后的毒副反應主要表現在嚴重的骨髓抑制造成的血液系統毒性、伴發感染及肝功能異常等方面。由于post MDS-AL患者中位年齡較大，普遍對化療耐受性較差且骨髓造血恢復緩慢，因此在化療過程中，嚴重的骨髓抑制和血液學再生期延長增加了伴發感染的機會，需更積極的對癥支持治療和經驗性抗感染治療以降低化療相關并發癥，提高患者耐受性。以上毒副反應也基本與文獻報道結果一致[6-9]。

我們研究表明，聯合化療治療post MDS-AL療效較好，但骨髓抑制期較長，伴發感染機會增加；而部分轉白患者始終未能緩解，隨訪顯示post MDS-AL難治/復發率較高，預后不佳。因此，如何逆轉病人的耐藥性以提高CR率、降低復發率、延長生存期，發展新的治療策略是將來探索的主要環節。由于本組病例較少，其療效仍在進一步觀察中。

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