腦小血管疾病

曹金強(qiáng) 吉訓(xùn)明

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腦血管病實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100053

腦小血管疾病

曹金強(qiáng)1吉訓(xùn)明2

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腦血管病實(shí)驗(yàn)室，神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100053

腦小血管病與慢性腦循環(huán)障礙相關(guān)，占缺血性卒中的20%左右，也是大部分腦部疾病的病因所在。本文簡(jiǎn)單回顧了一下腦血管病的定義、分類、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及治療。

腦小血管疾病 腔隙性梗死 腦白質(zhì)損害 慢性腦缺血 缺氧適應(yīng)

腦小血管病，顧名思義是指腦內(nèi)小血管病變導(dǎo)致的疾病，包括小動(dòng)脈，微動(dòng)脈，毛細(xì)血管和小靜脈疾病，是從神經(jīng)解剖角度進(jìn)行定義的，因此腦小血管病又稱作腦微小血管疾病。但目前廣泛認(rèn)為的腦小血管病實(shí)際是指腦小動(dòng)脈及微動(dòng)脈血管病[1]。其累及的微小動(dòng)脈的直徑主要分布在30-800um之間[2-4]，側(cè)枝吻合差，其供血區(qū)域在腦深部白質(zhì)及腦干，其臨床表現(xiàn)為靜灶腦梗死，各種腔隙綜合征和血管性認(rèn)知功能障礙，影像學(xué)表現(xiàn)為腔隙性腦梗死灶，腦白質(zhì)疏松，微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大的一組腦小血管本身病變性疾病。

和大血管不一樣，小血管不易在體內(nèi)被觀察到，因此，小血管疾病引起的腦實(shí)質(zhì)損害能作為小血管疾病的外在表現(xiàn)。過去小血管疾病被用來描述的僅僅是病理過程中的缺血部分（如腔隙性梗死和白質(zhì)損害），這種觀點(diǎn)需要改變，特別是在病人的治療當(dāng)中，我們應(yīng)該注意腦小血管疾病的病人有出血的風(fēng)險(xiǎn)。

腦小血管疾病的根據(jù)病因主要分為小動(dòng)脈硬化型、散發(fā)和遺傳的大腦淀粉樣血管病、炎癥和免疫介導(dǎo)的小血管疾病、靜脈膠原病等。最常見的類型是小動(dòng)脈硬化型和大腦淀粉樣血管病。

腦小血管病引起腦實(shí)質(zhì)損害的機(jī)制非常復(fù)雜，現(xiàn)在還沒有完全弄清。Greenberg等認(rèn)為：先天和后天的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致小血管疾病形成后，引起一系列的病理改變，導(dǎo)致腦血流量降低，少突膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)往，血腦屏障破壞和炎癥，從而出現(xiàn)一系列的病理改變，具體見下表。

腔隙性腦梗死通常是指小的皮層下梗死(在慢性期直徑<15mm)，是由分布在基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、放射冠和腦干的單個(gè)腦穿通動(dòng)脈閉塞所致[5、6]。受累小動(dòng)脈直徑約在200—800um之間。腔隙性腦梗死是一組由不同病因?qū)е碌男⊙軇?dòng)脈病[7]。其病因有血栓性動(dòng)脈病，栓塞性阻塞和其他原因?qū)е滦?dòng)脈閉塞。血栓性動(dòng)脈病是腦小血管病所包含的內(nèi)容，病理特征為微動(dòng)脈粥樣硬化和小穿通動(dòng)脈脂質(zhì)玻璃樣變和纖維素樣壞死[8、9]，除此之外其他病因?qū)е碌那幌缎阅X梗死不涉及腦小血管病，腦內(nèi)微出血這一影像學(xué)現(xiàn)象在腔隙性腦梗死與腦小血管中共同存在，腔隙性腦梗死并不等于腦小血管病，僅僅構(gòu)成腦小血管病中的一部分[10]。白質(zhì)損害是小血管病的另一個(gè)重要表現(xiàn)，其主要是由于血腦屏障滲透性改變，造成血液成分對(duì)腦組織和小動(dòng)脈壁及血管周組織的毒性作用[11]。

大腦皮質(zhì)中參與認(rèn)知功能的重要部位及對(duì)缺血和缺氧較敏感的腦組織因高血壓和小動(dòng)脈硬化所致的小血管病變，長(zhǎng)期處于缺血性低灌注狀態(tài)，使該部位的神經(jīng)元發(fā)生遲發(fā)性壞死，漸出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。

腦小血管病可表現(xiàn)為靜默腦血管病（靜默腔梗、微出血和白質(zhì)疏松癥）、腔隙綜合癥（單純輕偏癱、單純感覺障礙、構(gòu)音障礙-手拙綜合癥等）、血管認(rèn)知功能障礙和癡呆。腦小血管病認(rèn)知功能損害主要表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行功能減退，包括信息處理速度減慢，語言流利程度下降，有效而持續(xù)的注意力減退，延遲自由回憶能力下降等。其行為癥狀表現(xiàn)為淡漠，抑郁，情緒不穩(wěn)[12]。由于執(zhí)行功能障礙導(dǎo)致對(duì)日常生活處理能力下降[13]。

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)腦小血管病患者很長(zhǎng)一段時(shí)間表現(xiàn)為亞臨床癥狀，并且隨著年齡增長(zhǎng)所占比例不斷增加。腦小血管病在其疾病發(fā)展的不同時(shí)期，其影像學(xué)表現(xiàn)也多樣，其主要的影像學(xué)表現(xiàn)為：腦內(nèi)微出血、腔梗及腦白質(zhì)缺血性脫髓鞘。微出血在T2加權(quán)上表現(xiàn)為小灶樣、圓形、斑點(diǎn)狀、性質(zhì)均一的低信號(hào)或信號(hào)缺失，周圍無水腫的影像學(xué)現(xiàn)象[14][15、16]；腔梗在急性期病灶直徑一般<15mm。從急性期到慢性期直徑會(huì)縮小50%左右，大部分后期腔梗直徑都<5mm[17]。腦白質(zhì)缺血性脫髓鞘是腦小血管病導(dǎo)致腦組織損壞的一個(gè)重要標(biāo)志[18]。Schmidt等[18]通過病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)融合性腦白質(zhì)改變是腦小血管相關(guān)的腦損害，并提出腦白質(zhì)損害進(jìn)程是腦小血管病評(píng)測(cè)的替代終點(diǎn)事件。

對(duì)于小血管疾病引起的卒中的治療目前存在很大的爭(zhēng)議，阿司匹林、溶栓和進(jìn)入卒中單元三項(xiàng)在急性腦卒中公認(rèn)有效的治療措施，在小血管引起的卒中的治療中，其作用也很有限[19]。并且小血管疾病的存在對(duì)于一些常規(guī)的治療措施也有很大的影響。一些研究表明，白質(zhì)疏松及多發(fā)性腔梗可能增加急性腦卒中溶栓治療腦出血的危險(xiǎn)性[20、21]；腦白質(zhì)缺血能增加行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后病人發(fā)生腦卒中及造成死亡率增加的可能[22]；腦白質(zhì)缺血能增加行華法林治療病人出血的危險(xiǎn)[23]。但是，上述的研究結(jié)果并不能表明小血管病的存在是上述治療的禁忌癥，只是說明在行上述治療的同時(shí)要考慮小血管病對(duì)其的影響，并做好相應(yīng)的防護(hù)措施。

隨著人口老齡化的加劇，由于慢性腦缺血引起的小血管病病人越來越多，但是腦小血管病的治療比較困難，是否能找到一種經(jīng)濟(jì)又有效的方法來治療這種類型的疾病，是目前面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。腦小血管疾病根本上來說也是腦缺血缺氧后發(fā)生一系列級(jí)聯(lián)事件，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生病理改變，理論上，阻斷級(jí)聯(lián)事件中的任一環(huán)節(jié)，均能防治缺血缺氧導(dǎo)致的不良事件。通過反復(fù)低氧策略，機(jī)體的組織細(xì)胞特別是腦組織產(chǎn)生適應(yīng)，能耐受更低或更苛刻的低氧暴露，即低氧預(yù)適應(yīng)，在很多研究中，低氧預(yù)適應(yīng)能夠產(chǎn)生腦保護(hù)，特別是急性腦卒中，能夠降低腦水腫，保護(hù)血腦屏障，減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)等，其可能涉及到的機(jī)制可能為腺苷受體、ATP敏感鉀通道、核因子kB、VEGF、EPO、HIF、NOS等[24]。有文獻(xiàn)表明低氧后適應(yīng)也能對(duì)永久性單側(cè)MCAO大鼠產(chǎn)生腦保護(hù)效應(yīng)，能夠降低丘腦的萎縮[25]，但是，低氧適應(yīng)對(duì)慢性腦缺血引起的小血管疾病是否有效，現(xiàn)在還沒有充分的證據(jù)，需要進(jìn)一步的研究。

1.Schmidtke K，Hal l M.Cerebral smal l vessel disease：how does itprogress[J].Neurol sci，2005，229-230：13-20.

2.毛俊,王艷萍,彭秀斌,等.16層螺旋CT血管成像在顱內(nèi)血管性病變的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)CT和MRI雜志,2007,5(1):10-12.

3.Ringelstein EB，Nabavi DG.Cerebral smal l vessel diseases：cerebral microangiopathies[J].Cur t Opin Neurol，2005，18：179-188.

4.Arboix A, Marti-Vilaha JL.Lacunar stroke[J]. Expert Rev Neurother，2009，9：179—196.

5.Fisher CM.Lacunar strokes and infarcts：a review[J].Neurology，1982，32：871-876.

6.Lammie GA.Pathology of smal l vessel stroke[J].Br Med Bul l，2000，56：296-306.

7.Arboix A,Martl-Vilalta JL.New concepts in lacunar stroke etiology：the eonstel lation of smul l-vessel arterial disease[J].Cerebruvasc Dis,2004,17 Suppl l：58-62.

8.Fisher CM.Lacunar strokes and infarcts：a review[J].Neurology，1982.32：871-876.

9.Laramie GA.Pathology of smal l vessel stroke[J].Br Med Bul l，2000，56：296-306.

10.Staaf G，Lindgren A，Norrving B. Pure motor stroke f rom presumed lacunar infarct：long-term prognosis for survival and risk of recurrent stroke[J].Stroke,2001,32:2592-2596.

11.Wardlaw JM，Sandercock PA,Dennis MS，et a1.Is breakdown of the blood-brain barrier responsible for lacunar stroke,1eukoaraiosis，and dementia[J].Stroke.2003，34：806-812.

12.Schmidtke K,Hal l M.Cerebral smal l vessel disease：how does it progress[J].Neurol sci,2005,229-230：13-20.

13.Black S，Roman GC，Geldmacher DS，et a1.Ef ficacy and tolerability of donepezil in vascular dementia：positive resul ts of a 24-week,mul ticenter internat ional，randomized,placebo-control led clinical trial[J]. Stroke,2003,34:2323-2330.

14.Nighoghossian N，Hermier M，Adeleine P，et a1.Old microbleeds are a potential risk factor for cerebral bleeding af ter ischemic st roke：a gradient-echo T2-weighted brain MRI study[J].Stroke，2002，33：735-742.

15.Roob G，Lechner A，Schmidt R，et a1.Frequency and location of microbleeds in patients with primary intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2000，31：2665-2669.

16.Kidwel l CS，Saver JL，Vil lablanea JP，et a1.Magnetic resonance imaging detection of microbleeds before thrombolysis：an emerging application[J]. Stroke，2002，33：95-98.

17.Norrving B.Lacunar infarcts：no black holes in the brain are benign[J].Pract Neurol，2008，8：222-228.

18.Schmidt R，Schel tens P，Erkinjunt ti T，et a1.white matter lesion progression：a surrogate endpoint for trials in cerebral smal l-vessel disease[J]. Neurology，2004，63：139—144.

19.Cocho D, Belvis R, Mar ti-Fabregas J, et al.Does thrombolysis benefi t patients with lacunar syndrome[J].Eur Neurol, 2006, 55: 70-73.

20.Neumann-Haefel in T, Hoelig S, Berkefeld J, et al.Leukoaraiosis is a r isk factor for symptomat ic intracerebral hemorrhage af ter thrombolysis for acute stroke[J].Stroke, 2006, 37: 2463-66.

21.Palumbo V, Boulanger JM, Hil l MD, Inzitari D, Buchan AM,for the CASES Invest igators.Leukoaraiosis and intracerebral hemorrhage after thrombolysis in acute stroke[J].Neurology, 2007, 68: 1020-24.

22.Streif ler JY, Eliasziw M, Benavente OR, et al.For the North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Group.Prognostic importance of leukoaraiosis in patients with symptomatic internal carotid artery stenosis[J].Stroke, 2002, 33:1651-55.

23.Smith EE, Rosand J, Knudsen KA, Hylek EM, Greenberg SM.Leukoaraiosis is associated with war farin-related hemorrhage following ischemic stroke[J].Neurology, 2002,59:193-97.

24.Sharp FR, Ran R, Lu A, et al.Hypoxic preconditioning protects against ischemic brain injury[J].Neuro Rx,2004,1(1):26-35.

25.Leconte C, Tixier E, Freret T, et al.Delayed hypoxic postconditioning protects against cerebral ischemia in the mouse[J].Stroke, 2009, 40(10):3349-55.

R445.2；R739.41

B

10.3969/j.issn.1009-3257.2011.06.013

曹金強(qiáng)，男，神經(jīng)病學(xué)，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)槟X血管病學(xué)。

吉訓(xùn)明

2011-09-13