產(chǎn)科彌散性血管內(nèi)凝血實(shí)驗(yàn)室診斷評(píng)價(jià)分析

喬鳳伶，江詠梅，石華，楊惠

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，四川 成都 610075；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 成都 610041）

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是由不同原因引起的、獲得性的、無(wú)特殊定位的血管內(nèi)廣泛凝血系統(tǒng)活化和微血栓形成，臨床上以出血和血栓并存，以及多器官功能衰竭為特征的綜合征［1－4］。產(chǎn)科DIC常繼發(fā)于產(chǎn)科的嚴(yán)重并發(fā)癥，如產(chǎn)后出血、胎盤(pán)早剝、羊水栓塞、先兆子癇、宮內(nèi)死胎等，有較高的發(fā)病率和死亡率，嚴(yán)重影響母子兩代人的生存和健康。妊娠高血壓疾病是誘發(fā)產(chǎn)科患者并發(fā)DIC的主要基礎(chǔ)疾病之一。眾所周知，正常妊娠期間隨孕周增加孕婦的止血平衡逐漸向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)移［5］，除凝血因子Ⅺ外，幾乎其它所有凝血因子的活性都有明顯 增 高［6］，纖 維 蛋 白 （原 ）降 解 產(chǎn) 物 （fibrin／fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）水平隨著孕婦凝血平衡向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)移而升高［7］。鑒于以上原因，現(xiàn)有DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適合于產(chǎn)科患者，目前國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有明確報(bào)道。本研究擬回顧產(chǎn)科嚴(yán)重并發(fā)癥并發(fā)DIC患者的臨床診治過(guò)程，對(duì)其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適合產(chǎn)科DIC診斷。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院2008年6月至2009年6月間患有產(chǎn)科并發(fā)癥并進(jìn)行DIC篩查的患者230例，年齡18～45歲，平均年齡30歲。

1.2 凝血指標(biāo)測(cè)定

血小板（platelet）計(jì)數(shù)：BD公司生產(chǎn)的EDTA－K2真空血常規(guī)采血管采集標(biāo)本，結(jié)果分析使用SYSMEX－2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及儀器配套試劑定量分析；凝血指標(biāo)分析的標(biāo)本采集使用BD公司生產(chǎn)的109mmol／L枸櫞酸三鈉抗凝真空采血管，標(biāo)本采集后1h內(nèi)制備血漿并立即進(jìn)行分析，結(jié)果由SYSMEX生產(chǎn)的CA7000及其配套試劑分析進(jìn)行定量分析。血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）檢測(cè)所用的組織凝血活酶的國(guó)際敏感度指數(shù)（international sensitivity index，ISI）為1.2，PT正常對(duì)照值為10.5s。肝腎功由日立公司生產(chǎn)的7600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑定量測(cè)定。本實(shí)驗(yàn)室已通過(guò)ISO15189質(zhì)量認(rèn)證，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)質(zhì)量控制結(jié)果均良好，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠。

1.3 DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)

本院DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）臨床表現(xiàn)：①存在易引起DIC的基礎(chǔ)疾病；②有下列2項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)：多發(fā)性出血，不易用原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克，多發(fā)性微循環(huán)栓塞的癥狀體征，抗凝治療有效。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)為1995年武漢會(huì)議提出［8］，同時(shí)具備下列3項(xiàng)以上異常：①血小板低于100×109／L；②血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）含量低于1.5g／L或進(jìn)行性下降或高于4.0g／L；③血漿FDP高于20μg／ml或D二聚體（D－dimer，D－D）水平升高或D－D陽(yáng)性，本院參考值分別為＜5μg／ml和63.8～246μg／L；④PT縮短或延長(zhǎng)3s以上或呈動(dòng)態(tài)變化；⑤抗凝血酶Ⅲ（antithrombin－Ⅲ，AT－Ⅲ）活性或含量降低，本院參考值為75%～125%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用medcal軟件處理系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及其曲線下面積（area under the curve，AUC）比較并評(píng)價(jià)各診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的診斷性能，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷病例構(gòu)成

在納入的230例患者中，根據(jù)本院DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床表現(xiàn)，患有產(chǎn)科并發(fā)癥、出血或血栓形成等癥狀體征，以及實(shí)驗(yàn)室資料綜合分析，64例最終被診斷并發(fā)DIC。其病例組成結(jié)構(gòu)為：妊娠期高血壓疾病22例、胎盤(pán)前置14例、胎盤(pán)早剝及胎膜早破8例、產(chǎn)后出血7例、宮內(nèi)死胎4例、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥4例、妊娠期糖尿病3例、妊娠期脂肪肝2例，其中妊娠期高血壓疾病是誘發(fā)患者并發(fā)DIC的主要基礎(chǔ)疾病之一，占34.4%，其次是胎盤(pán)前置、胎膜早破及胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血，分別占21.9%、12.5%及10.9%。診斷的所有患者經(jīng)臨床積極處理后痊愈，其中3例行子宮全切除術(shù)，1例行宮角次全切除術(shù)。

2.2 ROC曲線分析不同凝血指標(biāo)對(duì)產(chǎn)科DIC的診斷特性

常用凝血指標(biāo)ROC曲線分析結(jié)果見(jiàn)圖1，表1顯示不同凝血指標(biāo)對(duì)于產(chǎn)科并發(fā)DIC患者的最佳診斷界值及其對(duì)產(chǎn)科DIC的診斷特性，不同凝血指標(biāo)ROC曲線兩兩比較差異見(jiàn)表2，各凝血指標(biāo)新的診斷界值和本院現(xiàn)用的診斷界值相比存在明顯差異（P＜0.001）。

圖1 各凝血指標(biāo)的ROC曲線Fig.1 ROC curve of coagulation parameters

3 討論

臨床引起產(chǎn)科DIC發(fā)生的主要基礎(chǔ)疾病為羊水栓塞、宮內(nèi)死胎、妊娠高血壓疾病、胎盤(pán)前置、產(chǎn)后出血等。本研究結(jié)果顯示妊娠高血壓疾病是誘發(fā)產(chǎn)科患者并發(fā)DIC的最主要基礎(chǔ)疾病，占34.4%，此結(jié)果與Levi［9］提出的結(jié)論一致。因?yàn)榇朔N病理妊娠可引起患者體內(nèi)存在廣泛的血管內(nèi)皮損傷從而啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致高凝狀態(tài)發(fā)生，嚴(yán)重者可引起微血管性溶血及其他器官功能障礙，故其實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)為多種凝血指標(biāo)異常。此外，胎盤(pán)前置、胎盤(pán)早剝、產(chǎn)后出血等亦是誘發(fā)產(chǎn)科DIC主要基礎(chǔ)疾病之一。

DIC的臨床診斷目前國(guó)內(nèi)外并沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，因其特殊的病理生理變化，DIC的臨床診斷主要依賴(lài)于實(shí)驗(yàn)室檢查，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)用于DIC的判斷已得到臨床初步肯定并應(yīng)用于臨床。ROC分析結(jié)果顯示AT－Ⅲ診斷界值與臨床所用基本相符，關(guān)于AT－Ⅲ用于DIC診斷的界值，目前相應(yīng)臨床研究較少無(wú)法比較。ROC分析確定FDP的診斷界值≥8.9 μg／ml，遠(yuǎn)低于臨床武漢會(huì)議所定界值20μg／ml，其原因可能與研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，但是明顯高于本實(shí)驗(yàn)室制定的界值，高于本實(shí)驗(yàn)室對(duì)正常孕婦孕周相關(guān)的凝血指標(biāo)的變化結(jié)果［10］。ROC確定的D－D、FIB含量診斷界值均高于臨床標(biāo)準(zhǔn)，PT值較臨床標(biāo)準(zhǔn)縮短，此結(jié)果與正常妊娠期間隨孕周增加孕婦的止血平衡逐漸向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)移，除凝血因子Ⅺ外，幾乎其它所有凝血因子的活性都有明顯增高，與FDP水平隨著孕婦凝血平衡向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)移而升高［5－7］相一致，進(jìn)一步提示產(chǎn)科DIC的診斷并不能直接引用現(xiàn)有任何標(biāo)準(zhǔn)的診斷界值，此結(jié)論本研究曾經(jīng)證實(shí)［11］。本研究結(jié)果顯示PLT計(jì)數(shù)的診斷界值亦較臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)高，其機(jī)制不明確，有待于臨床進(jìn)一步研究。

表1 各凝血指標(biāo)對(duì)產(chǎn)科DIC最佳診斷界值及其診斷特性Tab.1 The best diagnostic cutoff value and diagnostic features of these paremeters

表2 不同凝血指標(biāo)ROC曲線兩兩比較P值Tab.2 P value for paired comparison between ROC curves of different coagulation parameters

ROC分析結(jié)果顯示，臨床常用凝血指標(biāo)中AT－Ⅲ對(duì)產(chǎn)科DIC的診斷特性最佳，與其他凝血指標(biāo)兩兩比較，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果提示AT－Ⅲ對(duì)DIC診斷可能起重要作用，與Toh等［12］研究結(jié)果一致，但是其早期診斷性能及其產(chǎn)科DIC的診斷特性有待于前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。FIB的診斷敏感性低，但是其降低對(duì)DIC的診斷特異性較佳，與近年來(lái)國(guó)際研究結(jié)果一致［4，13］。FDP和PLT計(jì)數(shù)對(duì)產(chǎn)科DIC的判斷性能僅次于AT－Ⅲ，D－D主要體現(xiàn)其診斷敏感性較好，且FDP、D－D與PLT計(jì)數(shù)、FIB相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示纖溶分子標(biāo)志物對(duì)確定DIC的存在并不優(yōu)于FIB測(cè)定及血小板計(jì)數(shù)，曾有學(xué)者［14］提出PLT計(jì)數(shù)降低可反映PLT消耗及凝血酶的產(chǎn)生，對(duì)判斷DIC的存在有幫助，本研究結(jié)果驗(yàn)證了這一點(diǎn)。PT敏感性最差，但是PT延長(zhǎng)對(duì)DIC診斷具有較好的特異性，所有的凝血指標(biāo)與PT比較，P＜0.001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PT測(cè)定對(duì)早期判斷DIC的存在可能沒(méi)有價(jià)值，但是作為典型DIC的判斷是有幫助的。

總之，對(duì)于處在生產(chǎn)這一特殊生理時(shí)期的患者，臨床可能需要尋找適合于不同孕周及圍生期的各項(xiàng)凝血指標(biāo)DIC診斷界值，建立適合不同孕周及圍生期的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡可能做到DIC早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)。本研究雖然初步提出不同凝血指標(biāo)DIC的診斷界值，但由于是回顧性資料，病例納入時(shí)未考慮孕周的影響，故其對(duì)產(chǎn)科DIC的判斷效果還有待前瞻性研究驗(yàn)證、修改。

［1］Levi M，Ten Cate H.Disseminated intravascular coagulation［J］.N Engl J Med，1999，341（8）：586－592.

［2］Bick RL.Disseminated intravascular coagulation current concepts of etiology，pathophysiology，diagnosis，and treatment［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2003，17（1）：149－176.

［3］Levi M，de Jonge E，Meijers J.The diagnosis of disseminated intravascular coagulation［J］.Blood Rev，2002，16（4）：217－223.

［4］Gando S，Iba T，Eguchi Y，Ohtomo Y，et al.A multicenter，prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients：comparing current criteria［J］.Crit Care Med，2006，34（3）：625－631.

［5］Bremme KA.Haemostatic changes in pregnancy［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2003，16（2）：153－168.

［6］O′Riordan MN，Higgins JR.Haemostasis in normal and abnormal pregnancy［J］.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2003，17（3）：385－396.

［7］Brenner B.Haemostatic changes in pregnancy［J］.Thromb Res，2004，114（5－6）：409－414.

［8］鄧家棟.臨床血液學(xué)［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2001：1452.

［9］Levi M.Disseminated intravascular coagulation（DIC）in pregnancy and the peri－partum period［J］.Thromb Res，2009，123Suppl 2：S63－S64.

［10］常勇，楊惠.孕周相關(guān)常規(guī)凝血指標(biāo)的變化及其參考值范圍：縱向序貫研究［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2009，3（32）：335－337.

［11］喬鳳伶，江詠梅，楊惠，等.產(chǎn)科DIC診斷中國(guó)際ISTH標(biāo)準(zhǔn)與日本標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)分析［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2010，26（4）：300－304.

［12］Toh CH，Downey C.Performance and prognostic importance of a new clinical and laboratory scoring system for identifying non－overt disseminated intravascular coagulation［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2005，16（1）：69－74.

［13］Bakhtiari K，Meijers JC，de Jonge E，et al.Prospective validation of the International Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation［J］.Crit Care Med，2004，32（12）：2416－2421.

［14］Taylor FB Jr，Toh CH，Hoots WK，et al.Towards definition，clinical and laboratory criteria，and a scoring system for disseminated intravascular coagulation［J］.Thromb Haemost，2001，86（5）：1327－1330.