事件相關誘發電位對阿爾茨海默病與輕度認知功能障礙的診斷價值☆

趙潔皓 黃莘莘黃智恒 王麗娟

阿尓茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)腦脊液、神經影像等診斷標志物的檢測已從基礎研究轉化為臨床應用［1］。但神經電生理指標，尤其是事件相關誘發電位(event related potentials，ERP)的診斷價值并不明確。同時MCI是介于正常與癡呆間的狀態，每年約12%進展為 AD［2］，早期診斷才可能早期預防治療。ERP能否特異性反映認知功能及認知功能障礙的程度，能否早期診斷MCI尚不明確。本文研究AD、MCI患者的神經心理變化與ERP指標的相關性，評估ERPs作為AD及MCI的電生理指標的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 病例來源于2005～2010年廣東省人民醫院神經科門診及病房，AD患者60例、MCI患者35例及正常對照35名。所有受試者均進行詳細的病史詢問、神經系統體檢、神經心理評估及必要的實驗室檢查，AD及MCI患者均行頭顱MRI檢查，接受事件相關誘發電位檢查時未曾服用乙酰膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑。AD診斷符合美國國立神經疾病及交流障礙與卒中研究所—阿爾茨海默病及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)制定的很可能的 AD診斷標準［3］。MCI診斷標準參照Petersen制訂的 MCI診斷標準［2］，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)0.5分。正常對照組(normal control，NC組)除外癡呆或者任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。MMSE:28～30分，CDR:0分。患者均經神經內科2名主治以上醫師確診。

1.2 神經心理學檢測 所有受試者均進行日常生活功能評定(activity of daily living scale，ADL)、17項漢密爾頓抑郁量表檢查、Hachinski缺血指數量表評估，認知功能檢查包括:簡易精神狀態檢查(mini-mental state examination，MMSE)，Fuld物體記憶測驗(fuld object-memory，FOM)，言語流暢性測驗(rapid verbal retrieve，RVR)，數字廣度測驗(digit span，DS)，積木測驗(block design，BD)。癡呆嚴重程度根據總體衰退量表(global deterioration scale，GDS)分級，GDS評分 3、4分者為輕度，5分為中度，6、7分為重度。

1.3 事件相關誘發電位檢查 采用Nicolet Bravo腦誘發電位儀。記錄電極的安置參照國際10/20系統電極配位法，放置于Cz、Fz、Pz點，前額正中央接地，雙耳后乳突置參考電極。刺激序列由靶刺激(target，T)和非靶刺激(non-target，NT)組成純音Oddball序列。T和NT出現的概率比為0.2∶0.8，T隨機分布在NT中。T為85 dB，NT為60 dB。由約50次T和200次NT構成一輪試驗。試者均進行兩輪，第一輪為學習和適應，第二輪正式記錄并采樣分析。測試中濾波范圍1～30 Hz，掃描時間750 ms，刺激聲極性為交替波，刺激頻率0.5～1次/s，間隔時間為1～3 s。整個測試過程用統一指導語并固定操作人員。測試前，向受試者說明目的和要求，囑其在兩種不同音調的短音中，選聽并計算其中高赫茲短音出現的次數。測試時受試者坐于椅上，全身肌肉放松、閉目，并保持頭腦清醒及集中注意力。

ERPs各主成份的確認和指標值的測定，參照國際公認時間分析窗口的最大正相波和負相波。ERPs指標包括:①潛伏期(ms)，刺激開始到各成分最大波幅值點橫軸直線距離，靶指標有N2、P3;②波幅(μV)系基線到波峰的垂直距離。

1.4 統計學方法數據采用SPSS 16.0版進行統計分析。采用方差分析或協方差分析法進行組間比較，根據資料性質采用卡方或t檢驗。神經心理量表評分及癡呆嚴重程度與ERPs指標作Spearman相關分析，相關性Z檢驗。采用非參數法ROC分析評估ERPs參數對鑒別AD與MCI或正常對照組的價值，通過診斷界點的移動，獲得靈敏度和誤診率(1-特異度)，以靈敏度為縱軸，以誤診率為橫軸，鏈接個點繪制曲線，曲線下面積(AUC)越大，診斷價值越高，檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況的比較 AD組男21例，女39例，平均年齡(70.5±8.0)歲，受教育年限(8.1±4.8)年;MCI組男23例，女12例，平均年齡(72.1±6.6)歲、受教育年限(11.7±4.5)年;NC組男18例，女17例，平均年齡(67.8±7.7)歲，受教育年限(13.1±3.9)年。3組間在性別、年齡分布無統計學差異，但在文化水平有顯著的統計學差異(P＜0.001)，在之后分析中組間比較中采用協方差分析來排除文化水平差異帶來的影響。

2.2 各組神經心理結果的比較 AD、MCI、NC組平均得分在 MMSE分別為(15.7±6.7)、(26.7±2.5)、(29.7±0.5)，FOM分別為(8.6±4.4)、(14.8±2.9)、(17.1±1.1);RVR分別為(17.8±8.7)、(33.1±9.4)、(47.1±8.26);BD 分別為(13.2±11.9)、(30.0±9.5)、(31.7±6.6);DS分別為(8.5±2.9)、(12.1±1.9)、(13.9±1.9)。神經心理評估指標在3組中有統計學差異P＜0.001。兩兩比較中，AD與其他兩組比較均有統計學差異(P＜0.001);在MCI組和N組，RVR比較有統計學差異(P＜0.01)，余神經心理評估無統計學差異.

2.3 ERPs指標與神經心理量表及癡呆嚴重程度的相關性分析 經過Spearman相關分析及Z檢驗，用相關系數(r)表示。表1顯示Cz與Pz點ERPs的N2(L)，P3(L)潛伏期與 MMSE，FOM，RVR，BD，DS評分均呈負相關，與GDS評分呈正相關，P3(A)波幅呈與神經心理評估呈正性相關，與GDS呈負相關，其中P3的潛伏期與各認知功能及癡呆的嚴重程度的相關性較強。

表1 ERPs指標與神經心理評估及癡呆嚴重程度的相關性(r)

2.4 AD、MCI及NC組ERPs指標的比較 在 Cz和Pz記錄點，P2、N2，P3潛伏期和P3波幅在三組間有顯著的差異。在兩兩比較中，在MCI及NC組間，僅P3潛伏期有差異;在AD和MCI組間，P3潛伏期及波幅在兩組間均有差異;各指標在AD與NC組間均有統計學差異，見表2。

2.5 ERPs指標對AD及MCI的診斷價值 ROC曲線計算，僅N2及P3指標的潛伏期經Z檢驗對診斷有所幫助，是有顯著意義的，曲線下面積(AUC)越接近1，對診斷的價值越大。在AD組與NC組的比較，表3比較了N2，P3的潛伏期對鑒別AD及NC有一定價值，仍以P3的診斷價值高，AUC達0.888，P3潛伏期分界值取344時，敏感性約80%，特異性較高98%。而N2潛伏期在235水平時，敏感性和特異性分別為73.3%及71.4%。

AD組與MCI組的比較，表4比較了N2，P3的潛伏期對鑒別AD及MCI的價值，在鑒別AD與MCI時，僅P3潛伏期對診斷AD有一定的價值，P3潛伏期分界值取345 ms時，敏感性約80%，特異性較低50%。

表2 AD、MCI及NC組ERPs指標的比較

表3 ERPs指標的對AD及NC的診斷價值

表4 ERPs指標的對AD及MCI的診斷價值

表5 ERPs指標的對MCI及NC的診斷價值

在MCI與NC組的比較中，表5比較了N2，P3的潛伏期對鑒別MCI及NC的價值，N2及P3潛伏期對鑒別MCI與NC均有一定價值，分界值在234 ms及326 ms時，診斷的敏感性及特異性在60% ～70%左右。

3 討論

事件相關誘發電位(ERPs)反映認知的復雜過程，是大腦聯合皮層活動的反應，其中N1、P2表示對聽刺激的選擇和注意，反映聽皮層的反應，是認知過程的感覺性成份。N2、P3產生于顳、頂及前額葉，反映認知過程的認知成份。N2反映了短期記憶功能和發生于感覺皮層的注意前存儲。P3潛伏期表示從接受刺激到作出反應的過程，P3波幅反映有效資源動用的程度［4－6］。因此ERPs各指標可對認知功能給予客觀的評價。本研究觀察了聽覺ERPs各成份與神經心理評估及癡呆嚴重程度的相關性，及其對AD及MCI的診斷價值。

相關性分析顯示受試者N2、P3潛伏期及P3波幅與各神經心理學評分及癡呆的嚴重程度均明顯相關，尤其P3潛伏期的相關性較好，N2，P3潛伏期越長，P3波幅越低，各種認知功能損害越嚴重，癡呆程度也越嚴重。Braverman等［5］對AD患者P3潛伏期的研究發現，MMSE≤24分時，P3潛伏期與MMSE相關性比較好，提示P3潛伏期與中重度AD更為相關。本文將MCI、NC組均納入分析，可能是相關系數不高的原因。多數研究僅對P3與MMSE進行相關性分析［7－9］，本文采用神經心理量表分別評估總體認知，記憶，語言，視空間及注意力，及癡呆嚴重程度分級，對各種認知功能與P3進行相關性分析，均有類似的發現，也說明P3是大腦聯合皮層活動的反應，是感覺、知覺、記憶、理解、判斷和推理等心理過程的綜合反應，能客觀反映各種認知功能的減退。

本研究中AD及MCI組均有N2，P3潛伏期延長和P3波幅降低，說明AD和MCI患者在對聽覺信息加工時，大腦對外部刺激進行選擇注意、分類、編碼、識別的速度緩慢，且大腦的有效資源動員程度低，與多個研究的報道一致［10－12］。研究發現 3組中，P3波幅在 MCI組是最高，在AD組明顯降低。P3波幅的高低與選擇性的注意，刺激發生的概率，刺激的誘因，患者醒覺狀態，甚至是刺激的特點都有關系。MCI組P3波幅的升高可能與患者此時完成任務需要注意力集中，需要動員所有的注意力的資源去完成任務，而AD時，已經失去了動員他們注意力資源的能力。

ERPs各指標:P2、N2、P3潛伏期及P3波幅在AD、MCI及NC組均有顯著差異，尤其P3潛伏期，在AD與MCI以及MCI與NC組間也有差異，能鑒別兩組間較小的差異，為早期診斷MCI提供客觀的依據。與神經心理評估相比，MCI及NC組間，除RVR外，余量表組間無差異。但同時P3潛伏期在MCI組及NC組已有顯著差異，提示在一些神經心理評估尚不能發現異常時，P3已經有所改變，對早期診斷MCI有一定的價值。Golob等對有家族史的MCI和正常受試者隨訪5年，發現P3潛伏期延長的MCI更容易轉化為AD［13］;家族性AD患者在診斷癡呆前10年已出現N1，P2，N2，P3的潛伏期明顯延長［14］。均提示P3潛伏期可能反應AD臨床前期電生理及遞質的異常，P3作為客觀的量化的電生理指標，能早期、敏感的反映認知功能損害。鑒于MCI每年有12%轉化為AD，早期診斷是早期防治的前提，因此P3潛伏期對MCI的診斷提供客觀依據具有非常重要的意義。

本研究顯示ERPs是區分AD、MCI及正常者的較為敏感方法。尤其在AD和正常者間，P3潛伏期為344 ms時，診斷AD的敏感性80%，特異性98%，特異性較高;N2潛伏期235 ms時，敏感性和特異性分別為73.3%及71.4%。在MCI與NC組間，N2及P3潛伏期界值在234 ms及326 ms水平時，診斷的敏感性及特異性在60%～70%左右。目前類似研究結果都不一致，Fernandez等［8］發現P3潛伏期的敏感性77%，特異性83%，一個116例的隊列研究隨訪2年發現，P3潛伏期診斷AD的敏感性和特異性分別為52.9%和76.9%［15］。我們的研究與Bennys的研究類似，該研究中P3潛伏期延長診斷AD的敏感性為87% ～95%，特異性為90% ～95%［16］。可能與樣本量的大小以及選用的診斷標準不同有關。文中P3潛伏期延長診斷AD的特異性達98%，明顯比診斷MCI的特異性要高，推測與MCI的臨床異質性相關，因此單純依靠ERPs指標診斷MCI價值有限，有研究提示可以通過ERPs聯合其他的指標如AD的腦脊液生物學標記β-淀粉樣蛋白(1－42)，或神經心理評估的結果綜合判斷，可明顯提高診斷的準確性［17－18］。

本文研究結果提示，ERPs指標尤其是P3潛伏期，是靈敏，量化，客觀，特異性較強的電生理學指標的指標。對于癡呆患者認知功能損害的早期診斷、鑒別診斷、具有重要的實用價值。隨訪研究可能為早期診斷和防治提供更進一步證據。

［1］Dubois B，Feldman HH，Jacova C，et al.Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the NINCES-ARDA criteria［J］.Lancet Neurol，2007，6(8):734 －746.

［2］Petersen RC，Doody R，Kurz A，et al.Current concep ts in mild cognitive impairment［J］.Arch Neurol，2001，58(12):1985 －1992.

［3］Mckhann G，Drachman D，Folstein M，et al.Clinical diagnosis of Alzheimer's disease:report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of department of health and human services task force on Alzheimer's disease［J］.Neurology，1984，34(6):939 －943.

［4］Ogura C，Koga Y，Shimolochi M，et al.Recent advances in eventrdated brain potential research［M］.Amsterdam:Elsevier，1996，52－59.

［5］Yamaguchi S，Tsuchiya H，Yamagata S，et a1.Event-related brain potentials in response to novel sounds in dementia［J］.Clin Neurophysiol，2000，111(2):195 －203.

［6］Braverman ER，Blum K.P300(1atency)event-related potential:an accurate predictor of memory impairment［J］.Clin Electroencephalogr，2003，34(31):124 －139.

［7］沈翔，趙永波，郭春妮，等，事件相關電位在輕度認知功能障礙診斷中的意義［J］.腦與神經疾病雜志，2009，17(5):342－346

［8］Fernandez-Lastra A，Morales-Rodriguez M，Penzol_diaz J.Neurophysiological study and use of P300 evoked potentials for investigation in the diagnosis and of follow-up of patients with Alzheimer's disease［J］.Rev Neurol，2001，32(6):525 － 528

［9］王紅星，白培深，楊紅等，阿爾茨海默病的事件相關電位P300研究［J］.中華精神科雜志，2003，36(3):172 －175.

［10］Yokoyama Y，Nakashima K，Shimoyama R，et al.Distribution of event related potentials in patients with dementia［J］.Electromyogr Clin Neurophysiol，1995，35(7):431 －437.

［11］Frodl T，Hampel H，Juckel G，et al.Value of event-related P300 sub components in the clinical diagnosis of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease［J］.Psychophysiology，2002，39(2):175－181.

［12］Swanwick CR，Rowan M，Coen RF，et al.Clinical application of electrophysiological markers in the differential diagnosis of depressionand very mild Alzheimer's disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60(1):82 －86.

［13］Golob EJ，Irimajiri R，Starr A.Auditory cortical activity in amnestic mild cognitive impairment:relationship to subtype and conversion to dementia［J］.Brain，2007，130(3):740 －752.

［14］Golob EJ，Ringman JM.Irimajiri R，et al.Cortical event-related potentials in preclinical familial Alzheimer disease［J］.Neurology，2009，73(20):1649 －1655.

［15］Gironell A，Garcia-Sanchez C，Estevez-Gonzalez A，et al.Usefulness of P300 in subjective memory complaints:a prospective study［J］.J Clin Neurophysiol，2005，22(4):279 －284.

［16］Bennys K，Portet F，Touvhon J，et al.Diagnostic value of eventrelated evoked potentials N200 and P300 subcomponents in early diagnosis of Alzheimer's disease and mild cognitive impairment［J］.J Clin Neurophysiol，2007，24(5):405 －412.

［17］Papaliagkas VT，Anogianakis G，Tsolaki MN，et al.Combination of P300 and CSF β-amyloid(1-42)assays may provide a potential tool in the early diagnosis of Alzheimer's disease［J］.Curr Alzheimer Res，2010，7(4):295 －299.

［18］Lai CL，Lin RT，Liou LM，et al.The role of event-related potentials in cognitive decline in Alzheimer's disease［J］.Clin Neurophysiol，2010，12(2)194 －199.