雙相抑郁障礙血清神經肽Y、P物質水平及相關因素

廖繼武 潘集陽 劉亞平

近年來，神經肽類物質在情感障礙發病機制中的作用被廣泛關注［1］，其中神經肽 Y(Neuropeptide Y，NPY)和P物質(Substance P，SP)是目前研究最多的兩種神經肽。有研究顯示，抑郁癥患者的外周與中樞神經系統 NPY 表達均降低［2－3］，而 SP 的表達升高［4－5］，經抗抑郁藥物［6］、電休克［7］等治療后二者可恢復正常。那么，NPY與SP是否與雙相抑郁障礙也有關?迄今為止僅見有關雙相障礙自殺死亡者前額葉NPY-mRNA表達下調的報道［8］。故本研究擬對雙相抑郁障礙的血清NPY及SP水平進行檢測并分析相關影響因素，以探討外周NPY及SP系統的異常是否與雙相抑郁障礙的發病有關。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為來自2009年5月至2010年3月在暨南大學附屬第一醫院精神心理科就診的門診及住院雙相抑郁障礙患者。入組標準:①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，DSM-Ⅳ)雙相障礙抑郁發作標準;②17項－漢密爾頓抑郁量表(Hamilton's Depression Scale，HAMD-17)≥17分，Young躁狂量表＜8分，情感障礙問卷(Mood Disorder Questionnaire，MDQ)及輕躁狂癥狀清單(The 32-item Hypomania Symptom Check List，HCL-32)篩查陽性;③兩周內未使用抗精神病藥物、抗抑郁藥物;④年齡18～65歲。排除標準:①雙相障礙混合型及快速循環型;②共病其他精神障礙;③近1個月內使用長效抗精神病藥物或近3個月內接受電休克治療;④合并軀體疾病及腦器質性疾病;⑤妊娠期及哺乳期婦女。共納入病例40例，其中男性18例，女性22例，雙相Ⅰ型15例，雙相Ⅱ型25例;年齡19～43歲，平均(26.11±8.11)歲;總病程10～167個月，中位數為24.1個月;此次抑郁發作病程為0.5～6個月，中位數為2.2個月;體質量指數(body mass index，BMI)為(20.68 ±1.30)Kg/m2。

正常對照組來自暨南大學附屬第一醫院的工作人員。入組標準:①經精神檢查既往和目前不符合DSM-Ⅳ任一精神疾病的診斷標準，HAMD-17＜7分，Young躁狂量表＜8分;漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)＜7分;②無精神疾病家族史;③無神經系統疾病及軀體疾病;④年齡18～65歲。共有40名健康志愿者參加研究，其中男性17名，女性23名，年齡22～38歲，平均(29.03±4.73)歲，BMI為(20.60±1.51)kg/m2。患者組與對照組的性別(χ2=0.05，P=0.88)、年齡(t=1.73，P=0.08)及 BMI(t=0.24，P=0.81)的差異均無統計學意義。

所有參研者均對本試驗知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 入組診斷及工具 所有參研者均由1名精神科主治醫師使用簡明國際神經精神障礙訪談－中文版5.0進行結構化臨床訪談。患者組再由一名副高以上職稱的精神科醫師復核，診斷一致者方才入組。入組前一周內行血常規、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、心肌酶、心電圖、腹部B超及頭顱MR檢查以排除軀體及腦器質性疾病。

1.2.2 臨床資料收集 自制問卷評定患者的一般狀況，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、首發年齡、總病程、此次發作病程等。計算BMI，即體重/身高2(Kg/m2)。以MDQ及HCL-32確認既往躁狂/輕躁狂發作。以HAMD-17、HAMA評定患者臨床癥狀，HAMD-17≥24為重度抑郁，17≤HAMD-17＜24為中度抑郁。以上量表評定均由同一名精神科醫師在入組當天完成。

1.2.3 NPY及SP的檢測 所有對照組與患者組(用藥前)在入組后的第二天8∶00～9∶00空腹抽取靜脈血4 mL，置于含肝素鈉30 μL及抑酞酶40 uL的試管中混勻，4 ℃靜置30 min，3 000 r/min，4 ℃離心10 min，取上清置于－80℃的冰箱中保存。采用酶聯免疫吸附法測量血清NPY及SP濃度。試劑盒由廣州齊云生物有限公司提供。NPY試劑盒及SP試劑盒的靈敏度均為0.01 ng/mL，批間差異為0.01 ng/mL。由上海藍基生物科技有限公司分兩批協助完成檢測。

1.3 統計學方法運用SPSS 13.0進行統計分析。計數資料使用卡方檢驗;正態分布計量資料的兩組間比較運用兩獨立樣本t檢驗分析，多組間比較使用單因數方差分析;非正態分布采用秩和檢驗;相關性分析采用多元線性回歸分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 患者組與對照組血清NPY及SP水平的比較

與對照組比較，患者組血清NPY水平降低(t=7.37，P＜0.01)，SP水平升高(t=3.47，P＜0.01)。雙相Ⅰ型組、雙相Ⅱ型組和對照組的血清NPY和SP水平的差異有統計學意義(F=28.91，P ＜0.01;F=9.09，P ＜0.01);較之對照組，雙相Ⅰ型與雙相Ⅱ型患者的NPY水平降低(P＜0.01)而SP水平升高(P＜0.01)，但兩個患者亞組間NPY及SP水平差異無統計學意義(P＞0.05)。

重度抑郁組、中度抑郁組與對照組間血清NPY及SP水平差異也有統計學意義(F=29.50，P＜0.01;F=5.93，P＜0.01)，但不同嚴重程度患者組間NPY(P=0.07)及SP水平(P=0.97)差異無統計學意義。見表1。

2.2 雙相抑郁障礙患者血清NPY及SP水平與各因素的多元線性回歸分析 總的患者組中分別以血清NPY及SP水平為因變量，以總病程、此次病程、HAMA總分、HAMD總分及各因子分為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示，患者血清NPY水平與上述因素均不存在明顯相關(P＞0.05)，而SP水平僅與HAMD的睡眠障礙因子分呈線性相關(偏回歸系數為0.30，標準偏回歸系數為0.33，P=0.01)。

3 討論

表1 患者組及不同亞型組與對照組血清NPY及SP水平的比較

本研究顯示，患者組的血清NPY水平降低而SP水平增高，表明雙相抑郁障礙患者可能存在NPY能神經系統活性降低、SP能神經系統活性增強，提示NPY與SP系統異常可能參與雙相抑郁障礙的病理生理機制。Kuromitsu等［8］發現雙相障礙患者前額葉 NPY-mRNA的表達明顯下調。另有研究報道雙相障礙自殺死亡者前額葉Y2受體mRNA的表達上調，Y2受體主要位于突觸前膜，負反饋抑制NPY的釋放，使下游NPY系統信號傳遞減弱［9］。上述研究結果表明雙相障礙患者中樞NPY能神經系統活性降低。本研究則從外周角度證實了雙相抑郁障礙患者存在NPY及SP能神經系統功能紊亂，間接支持雙相障礙的尸腦研究結果。此外，本研究結果與既往抑郁癥的研究也有一致性。Heilig等［2］報道難治性抑郁癥患者腦脊液NPY水平較正常人降低30%;另有研究也顯示抑郁癥患者腦脊液、血清SP水平均明顯高于正常人［4－5］。這些研究結果均支持情感障礙的神經激肽異常假說，提示無論是雙相抑郁還是單相抑郁發作時均存在神經激肽的異常，提示NPY、SP可能是抑郁發作的狀態指標。NPY與SP是人類及哺乳動物體內分布最為廣泛及含量最為豐富的肽類物質。二者主要分布于與情感調節有關的腦區(如下丘腦、杏仁核、海馬、藍斑、伏核等)及交感神經末梢，參與情感行為的調節及應激反應［1，10］。研究已表明，NPY具有內源性抗焦慮、抗抑郁作用［1］，而SP與之相反，為興奮性的神經遞質，具有致焦慮、抑郁作用［10］，因此NPY與SP系統的上述異常可能是抑郁障礙情感異常表現的病理生理機制之一。本研究還顯示，雙相Ⅰ型障礙與雙相Ⅱ型障礙之間NPY、SP水平并無明顯差異，提示不同亞型的雙相抑郁障礙的神經激肽異常的病理生理機制并無不同。

本研究未發現不同嚴重程度的雙相抑郁障礙之間NPY、SP水平存在差異，相關分析也證實NPY和SP的異常程度與抑郁程度(HAMD評分)不相關，這似乎與二者可能是抑郁發作的狀態指標不相吻合。相關分析還顯示，患者的 NPY水平與病程、抑郁發作次數、HAMD各因子分無明顯相關。這與既往有關抑郁癥的研究結果不太一致。Heilig等［2］的研究顯示抑郁癥患者血漿NPY水平與HAMD的體重減輕呈負相關，Nikisch及其同事［7］的研究則只顯示抑郁癥患者NPY水平與焦慮癥狀嚴重程度負相關，與其他因子不相關。存在這一差異的原因可能與本研究樣本量偏小導致檢驗效能不足有關，其次與雙相抑郁障礙患者臨床癥狀復雜并且存在較多非典型癥狀(如嗜睡、食欲增加等)有關，但其確切原因有待以后大樣本研究進一步證實。

本研究顯示，患者組的SP水平與HAMD的睡眠障礙因子分呈線性相關，這與臨床試驗［11］及動物試驗［12］結果一致。健康成年男性靜脈注射SP后，睡眠質量下降、睡眠潛伏期延長、覺醒時間增加［11］。小鼠腦室內注射SP也出現同樣的結果［12］。SP是一興奮性的神經遞質，與單胺類神經遞質相互協調，共同參與晝夜生物節律的調節［4］。SP在下丘腦、藍斑高度表達，藍斑是調節覺醒的主要部位，藍斑SP能神經元興奮性增強，從而使警覺性增高、覺醒時間延長、睡眠質量下降［13］。

當然，本研究僅檢測了外周NPY、SP的水平，其是否能很好地反映中樞神經系統NPY、SP水平的變化，尚有待同時檢測外周及腦脊液NPY、SP水平的大樣本研究進一步證實。

［1］Morales-Medina JC，Dumont Y，Quirion R.A possible role of neuropeptide Y in depression and stress［J］.Brain Res，2010，1314(C):194－205.

［2］Heilig M，Zachrisson O，Thorsell A，et al.Decreased cerebrospinal fluid neuropeptide Y(NPY)in patients with treatment refractory unipolar major depression:preliminary evidence for association with preproNPY gene polymorphism［J］.J Psychiatric Res，2004，38(2):113－121.

［3］楊敏.帕羅西汀對抑郁癥患者血漿中P物質和神經肽Y的影響［J］.實用醫學雜志，2008，24(6):1042 －1043.

［4］Bondy B，Baghai TC，Minov C，et al.Substance P serum levels are increased in major depression:preliminary results［J］.Biol Psychiatry，2003，53(6):538 －542.

［5］Geracioti TD Jr，Carpenter LL，Owens，MJ，et al.Elevated cerebrospinal fluid substance P concentrations in post-traumatic stress disorder and major depression［J］.Am J Psychiatry，2006，163(4):637－643.

［6］Nikisch G，Agren H，Eap CB，et al.Neuropeptide Y and corticotropin-releasing hormone in CSF mark response to antidepressive treatment with citalopram ［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2005，8(3):403 －410.

［7］Nikisch G，Mathe AA.CSF monoamine metabolites and neuropeptides in depressed patients before and after electroconvulsive therapy［J］.Eur Psychiatry，2008，23(5):356 －359.

［8］Kuromitsu J，Yokoi A，Kawai T，et al.Reduced neuropeptide Y mRNA levels in the frontal cortex of people with schizophrenia and bipolar disorder［J］.Brain Res Gene Expr Patterns，2001，1(1):17－21.

［9］Caberlotto L，Hurd YL.Neuropeptide Y Y(1)and Y(2)receptor mRNA expression in the prefrontal cortex of psychiatric subjects.Relationship of Y(2)subtype to suicidal behavior［J］.Neuropsychopharmacology，2001，25(1):91 －97.

［10］Mantyh PW.Neurobiology of substance P and the NK1 receptor［J］.J clin Psychiatry，2002，63(Supp l 11):6 －10.

［11］Lieb K，Ahlvers K，Dancker K，et al.Effects of the neuropeptides substance P on sleep，mood，and neuroendocrine measures in healthy young men［J］.Neurop sychopharmacology，2002，27(6):1041－1049.

［12］Andersen ML，Nascimento DC，Machado RB，et al.Sleep disturbance induced by substance P in mice［J］.Behav Brain Res，2006，167(2):212 －218.

［13］Rupniak NM，Carlson EJ，Webb JK，et al.Comparison of the phenotype of NK1R－/－ mice with pharmacological blockade of the substance P(NK1)receptor in assays for antidepressant and anxiolytic drugs［J］.Behav Pharmacol，2001，12(6 －7):497 －508.