磷酸酯化在新藥開發中的應用*

段艷冰，黃德虎，劉實，陸曉和

(1.南京軍區南京總醫院藥學部，210002;2.南京海陵中藥制藥工藝技術國家工程中心，210049)

藥物到達體內或者作用部位后可以發揮其藥理作用，從而起到治療效果。但某些藥物由于其本身理化性質較差，限制了多劑型的開發和臨床廣泛使用。通過藥物化學結構修飾可以改善藥物的轉運與代謝過程，提高生物利用度，改善藥物理化性質和不良氣味，有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應的生物化學和生物物理轉變，從而達到提高新藥療效、降低母體藥物不良反應的目的［1］。對藥物進行化學結構修飾的中心問題是選擇恰當的結構改變，使其在生理條件下釋放活性藥物，并根據機體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使活性藥物的釋放有差異，從而達到上述目的。大多數前藥在體內主要經酶水解而釋放母體藥物。

在近20 a中，通過對多種藥物的羥基進行酯化，成功獲得了較原有藥物更有優勢的新藥，并在國內外成功上市。各種優勢主要有:改善溶解性能，豐富臨床劑型;提高水溶性，降低因使用有機溶劑而帶來的風險;提高藥物的靶向性等。筆者就已上市以及即將上市的具有代表性的磷酸酯化的藥物介紹如下。

1 倍他米松片/注射用倍他米松磷酸鈉［2-3］

由于溶解性低等問題，倍他米松只有口服劑型，而通過磷酸酯化以后，提高了其溶解度。因此，酯化成鹽后的倍他米松磷酸鈉開發成注射用劑型，相對于口服劑型，注射用倍他米松磷酸鈉能快速起效而達到治療的效果。見圖1。

圖1 倍他米松(A)與倍他米松磷酸鈉(B)分子結構圖

2 注射用鹽酸克林霉素/注射用克林霉素磷酸酯［4-5］

通過酯化，大大降低了鹽酸克林霉素原藥導致的注射疼痛。在2009年3月24日國家食品藥品監督管理局通報的不良反應信息中，克林霉素磷酸酯注射劑導致的急性腎功能損害、血尿的病例均遠少于鹽酸克林霉素注射劑。見圖2。

3 甲硝唑注射液/注射用甲硝唑磷酸二鈉［6］

甲硝唑酯化成鹽后提高了水溶性，大大降低了甲硝唑注射液中有機助溶劑的用量，提高了藥物的安全性。見圖3。

圖2 克林霉素(A)與克林霉素磷酸酯(B)分子結構圖

圖3 甲硝唑(A)與甲硝唑磷酸二鈉(B)分子結構圖

4 己烯雌酚注射液/己烯雌酚二磷酸酯注射液［7］

癌組織的特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH低。利用這些特點，設計了抗癌藥的酯類和酰胺類前藥。如己烯雌酚二磷酸酯是治療前列腺癌的有效藥物，服用后，到達癌組織時，經酶分解為己烯雌酚，使癌組織中的藥物濃度高于正常組織，有利于治療，較少對正常細胞造成的傷害。見圖4。

圖4 己烯雌酚(A)與己烯雌酚二磷酸酯(B)分子結構圖

5 具有抗腫瘤活性的化合物combretastatin［8-11］

由于combretastatin極性很低，溶解性很差，不便給藥，將其通過磷酸酯化、成鹽修飾后，得到活性前體Combretastatin A-4 phosphate，該藥已于2007年在美國、印度進入III期臨床試驗，國內有醫藥企業按1.1類對該藥進行開發并于2006年獲得臨床批件，目前正進行臨床研究。見圖5。

圖5 Combretastatin(A)與Combretastatin A-4 phosphate(B)分子結構圖

綜上所述，由于體內堿性磷酸酯酶的存在，磷酸酯化的前藥進入人體后，可以迅速將磷酸酯水解釋放出原藥，所以化合物的酯化修飾中通常選擇磷酸做為酯化用酸。從制藥經濟學角度考慮，磷酸酯化的成本也較低。因此，磷酸酯化在新藥開發中起到了很好的作用并得到了廣泛的應用。對于傳統的中藥，如果分離純化的的單一成分理化性質不理想，而化合物結構中含有羥基等基團，也可以參照此方法進行深入的研究。

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