丙泊酚靜脈麻醉對急性重型顱腦損傷手術患者的腦保護作用

於建鵬，李旭初，陳世文

(湖北省黃石市第一醫院麻醉科，435000)

作為一種新型靜脈麻醉藥，丙泊酚已被廣泛應用于臨床手術麻醉。其特點是起效快，輸注后無蓄積，蘇醒迅速而完全，不良反應少。近年來有研究顯示，丙泊酚具有一定的腦保護作用。筆者選擇丙泊酚靜脈麻醉行顱腦損傷手術，評價丙泊酚保護患者腦細胞、減輕腦損傷的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院近2 a收治的80例急性重型顱腦損傷患者。標準:格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale score，GCS)評分＜9分，均為創傷后12 h內收治。所有患者術前CT檢查均提示一側腦挫裂傷并發腦內血腫。排除其他嚴重復合傷及有其他既往嚴重慢性病史的患者。將篩選的患者隨機分為丙泊酚組和對照組各40例。兩組患者性別、年齡、體質量均差異無統計學意義(表1)。

1.2 治療方法 兩組患者均行開顱去骨瓣減壓加血腫清除術。患者術前均常規肌內注射阿托品0.5 mg。入手術室麻醉，丙泊酚組靜脈給予丙泊酚(清遠嘉博制藥有限公司，批準文號:國藥準字 H20051842)2 mg·kg-1誘導，然后以 4 mg·kg-1·h-1維持;對照組靜脈給予依托咪酯0.3 mg·kg-1誘導，然后以1%異氟烷吸入維持。誘導均靜脈加用咪達唑侖注射液2 mg、芬太尼 2 μg·kg-1和阿曲庫銨 0.6 mg·kg-1。術中兩組如麻醉轉淺均即時靜脈加用芬太尼1 μg·kg-1以維持麻醉深度。所有患者術中均行氣管插管，維持呼吸人工通氣。

1.3 觀察指標與觀察方法 所有患者均常規監測心電圖、心率、血壓、血氧飽和度，均行中心靜脈穿刺置管(右頸內靜脈)。前額錐顱于側腦室前腳或行camino腦實質內置管，經壓力換能器與多數據收集系統連接，動態監測顱內壓(intracranial pressure，ICP)。腦氧分壓(brain partial pressure of oxygen，PbrO2)探頭直接插入無損傷的額葉腦組織內監測，所測數值由監護儀自動記錄。分別記錄麻醉誘導前(t1)、氣管插管后(t2)、硬腦膜切開(t3)、輸注后2 h(t4)和手術結束時(t5)各時點的ICP和PbrO2參數。抽靜脈血檢測記錄t1和t5時點血白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)(放射免疫法)及S100β蛋白含量(酶聯免疫吸附實驗)。

2 結果

2.1 一般情況 兩組手術時間均差異無統計學意義。見表1。

2.2 兩組各時點ICP和PbrO2值 見表2。

2.3 兩組 t1和 t5時點 IL-1、IL-6、TNF-α 水平及 S100β蛋白含量比較 見表3。

表1 兩組患者一般資料±s

表1 兩組患者一般資料±s

組別 例數 性別男 女年齡/歲體質量/kg手術時間/h丙泊酚組40 18 22 42.07±13.10 61.50±16.40 3.57±1.23對照組40 24 16 40.87±11.80 63.20±18.60 3.41±1.17

表2 兩組患者不同時點ICP與PbrO2值比較±s

表2 兩組患者不同時點ICP與PbrO2值比較±s

與本組t1時點比較，*1P＜0.05;與同時點對照組比較，*2P＜0.05

組別與時間 例數 ICP PbrO2丙泊酚組40 t1 27.46±4.38 9.05±4.80 t2 23.68±3.86 10.97±5.13*1 t3 17.26±3.76*1 12.88±4.84*1 t4 16.75±3.22*1*2 15.20±5.21*1*2 t5 18.32±3.02*1*2 16.73±6.07*1*2對照組 40 t1 26.90±5.07 9.14±5.05 t2 24.11±4.05 10.65±5.29*1 t3 17.72±3.84*1 12.52±5.12*1 t4 19.68±3.30*1 12.74±4.96*1 t5 22.77±3.12*1 12.78±5.16*1

3 討論

重型顱腦損傷患者圍手術期易并發嚴重顱腦高壓，降低腦血流量，加重腦低氧，導致患者預后不良，甚至發生急性腦腫脹而致死亡［1］。腦水腫是顱腦損傷后常見的病理反應，是顱腦高壓的主要原因。顱腦損傷后腦水腫主要為細胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫，其形成機制很復雜［2］，主要與以下因素有關:血腦屏障受損，微血管通透性增加，腦血液循環障礙，氧自由基的神經損傷和鈣離子(Ca2+)超載，一些神經遞質和細胞因子的毒性作用以及能量代謝障礙等。降低顱內壓改善腦血液循環障礙最快速有效的方法是手術治療，繼而輔助如物理治療、藥物治療等。在手術監測中硬腦膜切開t3時點所有患者ICP均顯著降低，PbrO2隨之升高。丙泊酚的化學結構為2，6-二異丙基苯酚，是一種含有酚環結構的脂溶性化合物，與已知的抗氧化劑2，6-二叔丁基對甲酚和內源性抗氧化劑維生素E在化學結構上有類似之處。在自由基反應體系中，酚結構可以提供一個氫原子，自身轉變成為苯氧基團，其中芳香環的共軛效應使得苯氧基團活性降低，不能激發脂質過氧化(lipid peroxidation，LP)發生，而過多的自由基對機體的損傷主要是由LP造成的。丙泊酚可以直接與氧自由基反應，生成穩定的2，6-二異丙基苯氧基團，即以低活性的自由基取代了高活性的自由基，減輕了后者引發的LP級聯反應。體外實驗中，賈東林等［3］在大鼠腦皮質線粒體自由基損傷模型中，發現LP可降低線粒體膜流動性、增加線粒體腫脹和丙二酫含量，而預先給予丙泊酚30 μmol·L-1體外溫育則可減輕上述損傷。WU等［4］運用過氧化氫(H2O2)致損傷的大鼠嗜鉻細胞瘤細胞PC12為氧化應激的體外模型研究發現，預先分別給予1，3和10 mol·L-1的丙泊酚均可明顯減輕因H2O2所致的細胞死亡，且該作用呈濃度依賴性。

丙泊酚發揮腦保護作用的另一機制可能是抑制細胞內的鈣超載。目前認為鈣介導的毒性作用是腦細胞死亡的重要因素。各種原因引起的細胞內鈣超載是啟動一系列病理生理機制導致神經細胞死亡和凋亡的最后共同通路。細胞內鈣濃度往往和腦損傷時細胞受損程度呈正相關。CHANG等［5］研究丙泊酚降血壓機制時發現，丙泊酚可抑制細胞外經電壓依賴性鈣通道流入的鈣，該反應類似已知的鈣通道阻滯藥維拉帕米，并表明丙泊酚可在一定程度上增加L-型電壓依賴性鈣通道的電流失活率，從而減少鈣內流。有研究認為，丙泊酚還可通過抑制磷脂酶C的活性進而抑制三磷酸肌醇的合成，使細胞內儲存鈣的釋放減少，減輕細胞內鈣超載［6］。此外，氧自由基大量產生可導致LP、細胞膜通透性增加，鈣內流增多，從而使細胞內鈣濃度升高，達到一定水平后又可通過多種途徑產生更多的氧自由基，形成惡性循環。丙泊酚的抗氧化作用可以終止這一惡性循環，減輕細胞內鈣超載。

表3 兩組t1和t5時點IL-1、IL-6、TNF-α 水平及S100β 蛋白含量比較±s

表3 兩組t1和t5時點IL-1、IL-6、TNF-α 水平及S100β 蛋白含量比較±s

與本組t1比較，*1P＜0.05;與同時點對照組比較，*2P＜0.05

組別與時間 例數IL-1 IL-6(mg·mL-1)TNF-α/(ng·mL-1)S100β蛋白/(μg·mL-1)丙泊酚組40 t1 0.51±0.07 0.17±0.12 1.04±0.11 0.30±0.07 t5 0.80±0.11*1*2 0.24±0.11*1*2 1.18±0.15*1*2 0.39±0.06*1*2對照組 40 t1 0.50±0.05 0.18±0.15 1.06±0.17 0.31±0.08 t5 1.09±0.13*1 0.35±0.13*1 1.38±0.19*1 0.49±0.09*1

IL-1、IL-6及TNF-α是一組主要由活化的單核/巨噬細胞分泌產生的具有多種生物學活性的多肽調節因子，作為機體免疫防御、損傷過程中的重要遞質，參與炎癥反應。機體組織受到創傷及手術時包括伴隨的感染、血細胞破壞等可以導致補體激活，刺激單核/巨噬細胞等產生炎性細胞因子，導致循環血中IL-1、IL-6及TNF-α水平的升高，它們也是主要的急性期炎性反應遞質。循環血中IL-1、IL-6水平的升高直接反映了手術創傷刺激及損傷程度，被認為是促炎性反應因子［7］，手術的大小和損傷程度與細胞因子的變化呈正相關［8］。細胞因子具有重要的免疫調節功能，它們在機體對疾病的防御及損傷修復過程中起著重要作用，但產生過多又可加重組織損傷。比如TNF-α可誘導神經膠質細胞和內皮細胞的黏附因子表達，從而促進中性粒細胞在微血管內的黏附和表達，并參與促進血腦屏障的改變過程。有研究證實，丙泊酚能抑制敗血癥患者血中的致炎性細胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6等的產生，且在低濃度時便有較強的抑制作用［9］。在大鼠局灶性腦缺血模型中，于缺血前10 min腹腔內注射丙泊酚100 mg·kg-1，結果顯示IL-1和TNF-α的表達峰值較對照組明顯降低，說明丙泊酚可能通過抑制大鼠局灶性腦缺血后再灌注時某些致炎性細胞因子的表達進而抑制炎癥反應［10］。在本研究中，應用丙泊酚靜脈麻醉行急性重型顱腦損傷手術觀察到相對于對照組t5時點 IL-1、IL-6、TNF-α 水平顯著降低(P＜0.05)，亦得到了相似結論。本研究選擇S100β蛋白作為早期腦組織保護效果的觀察指標。結果顯示，兩組血液S100β蛋白含量術畢與術前基礎值差值比較均有升高，丙泊酚組S100β蛋白含量術畢上升值較對照組值低，差異有統計學意義(P＜0.05)。S100β蛋白是目前國際公認的檢測早期腦組織缺血、低氧性損傷和預后的金標準。當微血管床凝聚、微循環障礙或內皮細胞通透性增加時，S100β蛋白可大量釋放入血，其濃度變化即反映神經系統損傷的程度［11］。表明丙泊酚麻醉對于急性重型顱腦創傷患者手術治療的預后效果良好。

腦損傷并非是單一的病理生理過程，而是由眾多復雜的生化級聯反應構成。而丙泊酚的腦保護作用也極其復雜，是多途徑、多位點交互作用的結果。結合本研究結論，急性重型顱腦創傷手術應用丙泊酚靜脈麻醉對患者的腦保護是有益的。

［1］ 張喜國.低溫治療重度顱腦損傷40例臨床觀察［J］.吉林大學學報:醫學版，2008，34(2):316-317.

［2］ TOTTENE A，PIVOTTO F，FELLIN T，et al.Specific kinetic alterations of human CaV2.1 calcium channels produced bymutation S218L causing familial Hemiplegic migraine and delayed cerebral edema and coma after minor head trauma［J］.J Biol Chem，2005，280(18):17678-17686.

［3］ 賈東林，褚曉玉，張利萍.丙泊酚對自由基引起的大鼠腦皮質線粒體損傷的保護作用［J］.中國臨床藥理學與治療學，2007，12(7):763-765.

［4］ WU X J，ZHENG Y J，CUI Y Y，et al.Propofol attenuates oxidative stress-induced PC12 cell injury via p38 MAP kinase dependent pathway［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28(8):1123-1128.

［5］ CHANG K K，DAVIS R F.Propofol produces endotheliumindependent vas-odilation and may act as a Ca2+channel blocker［J］.Anesth Analg，1993，76(1):24-32.

［6］ TSUJIGUCHI N，YAMAKAG E M，NAMIKI A.Mechanisms of direct inhibitory action of propofol on uterine smooth muscle contraction in pregnant rats ［J］.Anesthesiology，2001，95(5):1245-1255.

［7］ DRABE N，ZUND G，GRUNENFELOER J，et al.Genetlc predisposition patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery with an increase of inflammatory cytokines［J］.Eur J Cardiothorac Suy，2001，20(3):609-613.

［8］ CROZIER T A，MULLER J E，SYDOW Q M，et al.Effect of anesthesia on the cytokine responses to abdominal surgery［J］.Br J Anesth，1994，72:280-285.

［9］ CHEN R M，CHEN T G，CHEN T L，et al.Anti-inflammatory and anti-oxidative effects of propofol on lipopolysaccharide-activatedmacrophages［J］.Ann NY Acad Sci，2005，1042:262-271.

［10］ MULLER M，BOCKENHEIMER J，ZELLENBERG U，et al.Relationship between in vivo drug exposure of the tumor interstitium and inhibition of tumor cell growth in vitro:a study in breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2000，60(3):211-217.

［11］ PANKOVA T M，STAROSTINA M V，SHTARK M B，et al.Neuroprotective effectofultra-low dosesofantibodies against S100 protein in neuroblastoma culture during oxygen and glucose deprivation［J］.Bull Exp Biol Med，2007，144(3):288-290.