曲美他嗪和胺碘酮治療陣發性心房顫動63例

王能，李東峰，趙黎丙，唐紅斌，閔新文

(1.湖北醫藥學院附屬東風總醫院心內科，湖北十堰 442008;2.武漢大學人民醫院心內科，430060)

曲美他嗪為一種3-酮脂酰輔酶A轉硫酶抑制藥，直接抑制線粒體上脂肪酸β氧化過程，是一種代謝類抗心肌缺血藥物，廣泛用于治療冠心病、心肌病和心力衰竭。近年來一些研究表明，曲美他嗪可能具有一定的抗心律失常作用。HAN等［1］的研究證實，曲美他嗪可顯著提高心房組織中一氧化氮合酶活性，改善心房組織代謝，并推測該作用可能抑制房顫的心房重構過程。2006年2月～2009年1月，筆者觀察曲美他嗪對陣發性心房顫動的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院住院及門診治療的陣發性心房顫動患者144例，其中男86例，女58例，年齡46～74歲，平均(61.3±7.4)歲，隨機分為對照組和治療組各72例。紐約心臟學會(Newyork Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標準:心臟瓣膜病，肺源性心臟病，病竇綜合征，甲狀腺功能異常，肝、腎功能不全，有明顯臨床癥狀的心力衰竭，以及Holter監測證實的惡性室性心律失常。冠狀動脈造影證實為冠心病者43例，并發高血壓93例，并發2型糖尿病46例。5例患者因治療中并發甲狀腺功能減退而退出研究，1例患者因發生大面積腦梗死退出研究，3例患者在治療中并發急性冠狀動脈綜合征退出研究。最終對照組60例，治療組63例患者完成隨訪。

1.2 治療方法 對照組口服胺碘酮(商品名:可達龍，賽諾菲-安萬特公司生產，批準文號:國藥準字H19993254)抗心律失常治療:第1周每次0.2 g，tid;第2周每次0.2 g，bid;第3周每次0.2 g，qd;其后在門診隨診，根據患者癥狀進一步調整治療劑量。治療組在對照組治療基礎上加用曲美他嗪［商品名:萬爽力，施維雅(天津)制藥有限公司生產，批準文號:國藥準字H20055465］，每次20 mg，tid。治療期間如進展為永久性心房顫動，則停用胺碘酮。針對高血壓及2型糖尿病患者的基礎治療按相關臨床指南實施。

1.3 觀察指標 治療開始時即對每例患者進行心臟彩超檢查，測量患者左室、左房內徑以及射血分數，1 a隨訪結束時復查心臟彩超，統計相關數據變化。血清學檢查:觀察患者肝、腎功能，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP，所有 BNP值均在患者近3 d內未發作心房顫動的情況下檢測)。檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在治療前后的變化。治療開始時及隨訪結束進行24 h長程心電圖檢查(24 h Holter)監測，統計房性期前收縮次數及房性心動過速發作次數。臨床隨診記錄患者1 a內有明顯自覺癥狀的心動過速發作次數，因心房顫動發作而需住院治療的次數。統計患者在隨訪結束時胺碘酮的維持劑量。

1.4 統計學方法 統計分析使用SPSS13.0統計軟件。計量資料數據采用均數±標準差(±s)表示，應用t檢驗，組內治療前后對比采用配對t檢驗。兩組間率的分析采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 對照組患者1 a內平均自覺心動過速發作(16.86±4.68)次，治療組為(13.67±3.92)次，治療組顯著低于對照組(P＜0.01)。對照組隨訪期內因心房顫動發作而需住院平均為(2.24±1.02)次，治療組為(1.67±0.93)次，治療組明顯少于對照組(P＜0.01)。對照組和治療組隨訪期末進展為永久性心房顫動者均為5例，兩組差異無統計學意義。對照組隨訪末胺碘酮維持劑量(剔除已進展至永久性心房顫動患者)為(0.182±0.072)g·d-1，治療組為(0.134±0.071)g·d-1，治療組顯著少于對照組(P＜0.01)。

2.2 超聲檢測結果比較 見表1。可見兩組間左室舒張末期內徑以及射血分數(ejection fraction，EF)值在治療前差異無統計學意義。治療1 a后，兩組的左室內徑均無顯著變化，EF亦無顯著變化;對照組左房內徑有明顯擴大(P＜0.01)。治療組左房內徑亦有輕度擴大，但差異無統計學意義(P＞0.05)。治療組左房內徑變化程度顯著低于對照組(P＜0.01)。

2.3 血清生化指標比較 兩組患者治療前后肝、腎功能均未見明顯變化。兩組患者的HbA1c在治療前差異無統計學意義(P＞0.05)，治療后復查亦差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組BNP在隨訪末出現顯著上升，治療組BNP輕度上升，兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.4 Holter監測結果比較 剔除進展至永久性心房顫動的患者，兩組患者平均心率在治療后均顯著下降，對照組與治療組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療前后，兩組的心率變異性均有下降，但是組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組與治療組的24 h房性期前收縮次數均較治療前顯著減少，治療組的下降幅度較對照組更大。此外，治療后Holter監測24 h內房性心動過速發作的次數，包括短陣房速、房撲以及心房顫動，治療組顯著少于對照組。見表3。

表1 兩組患者治療前后心臟彩超檢測結果±s

表1 兩組患者治療前后心臟彩超檢測結果±s

與對照組比較，*1P＜0.01;與本組治療前比較，*2P＜0.01

組別 例數 左房內徑/mm治療前 治療后 變化值左室內徑/mm治療前 治療后射血分數/%治療前 治療后治療組 63 35.36±3.98 36.27±6.29 1.02±0.89*1 44.07±6.09 44.19±4.64 54.68±3.67 54.14±3.79對照組 60 35.45±4.38 38.52±5.56*2 2.83±1.06 43.78±5.42 44.07±5.86 54.42±3.1253.94±3.48

表2 兩組患者治療前后生化指標檢測值±s

表2 兩組患者治療前后生化指標檢測值±s

與本組治療前比較，*1P＜0.01

組別與時間 例數 肌酐/(μmol·L-1)丙氨酸氨基轉移酶/(U·L-1)鉀離子/(mmol·L-1)HbA1c/%超敏C反應蛋白/(mg·L-1)BNP/(pg·mL-1)治療組63治療前 83.69±16.34 24.32±10.34 3.76±0.39 6.13±0.56 1.91±1.21 89.35±35.77治療后 85.72±23.17 25.78±9.69 3.72±0.53 6.01±0.62 1.97±1.14 93.64±39.34對照組 60治療前 81.96±19.21 26.64±9.74 3.84±0.46 6.04±0.48 1.82±1.06 84.35±39.77治療后 83.47±22.06 24.71±6.79 3.90±0.52 6.16±0.64 1.76±1.23 112.34±43.79*1

表3 兩組患者Holter監測結果±s

表3 兩組患者Holter監測結果±s

與本組治療前比較，*1P＜0.01;與對照組比較，*2P＜0.01

組別 例數 平均心率/(次·min-1)治療前 治療后心率變異性評分/ms治療前 治療后24 h房性期前收縮/次治療前 治療后24 h 房性心動過速治療前 治療后治療組 63 75.2±14.7 66.2±6.8*1 139.2±32.4 116.3±26.4*1 1 973.7±642.5 324.7±221.3*1*2 46.4±19.1 15.2±6.4*1*2對照組 60 72.8±13.3 64.6±7.2*1 146.7±31.7 118.6±21.8*1 1 864.5±526.4 486.1±234.7*1 42.1±16.7 23.1±11.6*1

3 討論

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，雖然AFFIRM研究揭示了維持竇性心律與控制心室率在總病死率、死因構成、卒中、出血和心臟驟停等方面差異無統計學意義，但維持竇性心律對于改善患者生活質量的作用是肯定的，探求更好的維持竇性心律的治療方法是近年來心房顫動治療熱門的問題。

心房重構可能是導致心房顫動發生、反復發作或慢性維持的重要機制。心房重構分為結構重構與電重構，目前的研究發現，在心房顫動病程進展過程中結構重構起更重要的作用［2］，在心房顫動轉復為竇性心律后，這種結構重構仍持續存在［3］，如何抑制心房結構重構的過程是控制心房顫動進展的關鍵。觀察心房結構重構，左房內徑及左房收縮功能是與陣發性心房顫動起病及預后密切相關的指標［4-6］。HAN 等［4］研究發現，曲美他嗪未能抑制持續性心房顫動左房擴大的進程，但是短期的持續性心房顫動模型并不能良好復制陣發性心房顫動左房重構的過程，在心力衰竭治療研究中已發現曲美他嗪不僅抑制左房內徑擴大，同時影響P波離散度的變化［7］。在隨訪觀察中，治療組及對照組心房內徑隨病程進展均有擴大趨勢，但治療組心房內徑擴大程度弱于對照組。接受胺碘酮抗心律失常治療后，兩組患者Holter監測的房性期前收縮及房性心動過速發生次數均顯著降低，但治療組房性心律失常改善更明顯。

近年來多項研究證實BNP評價心房顫動預后的價值，OUSSAMA等［8］發現，接受心臟外科手術的患者，基線BNP水平較高者更容易在術后發作陣發性心房顫動。PATRICK等［9］發現，血漿 N-proBNP濃度較高的陣發性心房顫動患者更容易進展為永久性心房顫動。INOUE等［10］的研究證實，心房顫動患者升高的BNP是由心房釋放，與左房內壓力變化有密切關系，且心房顫動患者BNP的升高先于左房形態的變化，曲美他嗪對BNP的影響實際反映了其對左房結構重構抑制作用。KALLERGIS等［11］的研究顯示，較高的基礎BNP水平和左房內徑是持續性心房顫動患者電復律治療后再發心房顫動的獨立預測因子。在本研究中，入選的患者均已排除心力衰竭，在觀察前后的EF測值亦無顯著變化，對照組在隨訪1 a后血漿BNP濃度明顯升高，而治療組未見顯著變化，同時治療組左房擴大的程度顯著弱于對照組，最終體現在患者入院次數的顯著減少和更低的抗心律失常藥物維持劑量，這種作用可能源于曲美他嗪對于左房重構的抑制作用。

曲美他嗪作為作用于代謝途徑的抗心肌缺血藥物已被證實能影響慢性房顫的心房代謝［1］，在筆者的臨床觀察中，治療組患者的左房擴大趨勢及BNP升高幅度均弱于對照組，提示曲美他嗪可能延緩了陣發性房顫患者的左房重構的進程。雖然沒有減少進展為永久性心房顫動的病例數，但顯著減少患者1 a內自覺心動過速發作次數、住院次數以及胺碘酮的維持劑量，提高了患者的生活質量及治療依從性。

［1］ HAN W，YANG S S，WEI N，et al.Effects of chronic trimetazidine treatment on atrial energy metabolism in a canine model of chronic atrial fibrillation［J］.中華心血管病雜志，2008，36(6):556-559.

［2］ ALLESSIE M，AUSMA J，SEHOTTEN U，et al.Electrical，contractile and structural remodeling during atrial fibrillation［J］.Cardiovase Res，2002，54(2):230-246.

［3］ ANNE W，WILLEMS R，HOLEMAN P，et al.Selfterminating AF depends on electrical remodeling while persistent AF depends on additional structural changes in a rapid atrially paced sheep model［J］.J Mol Cell Cardiol，2007，43(2):148-158.

［4］ HAN W，LI W M，ZHOU H Y，et al.Effects of trimetazidine on atrialstructuralremodeling and platelet activation in dogs with atrial fibrillation［J］.Chin Med J，2009，122(18):2180-2183.

［5］ BARBIER P，ALIOTO G，GUAZZ I.Left atrial function and ventricular filling in hypertensive patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，1994，24(1):165-170.

［6］ TüKEK T，AKKAYA V，ATILGAN D，et al.Effect of left atrial size and function on P-wave dispersion:a study in patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］.Clin Cardiol，2001，24(10):676-680.

［7］ GUNES Y，TUNCER M，GUNTEKIN U，et al.The effects of trimetazidine on p-wave duration and dispersion in heart failure patients［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2009，32(2):239-244.

［8］ OUSSAMA M W，DAVID O M，NASSIR F M，et al.Plasma B-type natriuretic peptide levels predict postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery［J］.Circulation，2004，110:124-127.

［9］ PATRICK T E，ADRIAN F.Discordant atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide levels in lone atrial fibrillation［J］.JACC，2005，45(1):82-86.

［10］ INOUE S，MURAKAMI Y，SANO K，et al.Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation［J］.J Card Fail，2000，6(2):92-96.

［11］ KALLERGIS E M，MANIOS E G，KANOUPAKIS E M，et al.Effectofsinusrhythm restoration afterelectrical cardioversion on apelin and brain natriuretic Peptide prohormone levels in patients with persistent atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2010，105(1):90-94.