貝那普利對早期2型糖尿病視網膜病變的作用機制

孔亞坤 耿秀琴 周艷紅

(新鄉市中心醫院內分泌科，河南 新鄉 453000)

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病(DM)常見和嚴重的微血管并發癥之一，腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活及內皮素-1(ET-1)的升高與DR的發生關系密切。研究表明血管緊張素Ⅱ(AT-Ⅱ)作為DR中促進新生血管形成的調控因子〔1〕。內皮素-1是血-視網膜屏障損害中的重要細胞因子之一，兩者對DR的發生和發展起著重要作用。本研究檢測血中AT-Ⅱ和內皮素-1水平，探討血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)貝那普利對背景型DR的防治機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2007年1月至2008年11月新鄉市中心醫院內分泌科住院及門診2型糖尿病(T2DM)患者84例，男43例，女41例。年齡 40～73〔平均(56.23±15.34)〕歲，病程(6.32±3.21)年，符合1999年 WHO診斷標準。根據眼底鏡檢查和熒光血管造影選取背景型視網膜病變43例即:Ⅰ期病變為視網膜出現微血管瘤或合并小出血點;Ⅱ期病變為Ⅰ期病變合并硬性滲出;Ⅲ期病變為Ⅰ、Ⅱ期病變合并棉絮斑，DR符合1985年全國眼底病學協作組制定標準。詢問與檢查DR患者，選取無ACEI及β-受體阻滯劑類藥物禁忌證的40例，隨機分為DM組和20 mg/d貝那普利組、β-受體阻滯劑20 mg/d普萘洛爾組和安慰劑組，同時DM患者行常規降糖治療。以10例體檢科正常健康人群為對照組。所有對象近1 w未用過β-受體阻滯劑、ACEI及利尿劑;無酮癥、高滲及急慢性感染，無胰腺疾病及心、肝、腎功能不全，無自身免疫性疾病及甲狀腺疾病，無垂體疾病或腎上腺疾病。

1.2 方法 受試者普鈉飲食，12 w晨時空腹臥位肘靜脈取血檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、肌酐、AT-Ⅱ和ET-1。測量血壓。HbAlc采用離子交換層析法測定。AT-Ⅱ和ET-1采用酶聯免疫吸附法測定。

1.3 統計學分析 采用SPSS 11.5統計軟件，數據以x±s表示，總體比較采用單因素方差分析，組間的多重比較采用SNK-q檢驗。對ET-1和AT-Ⅱ的關系進行Pearson相關分析。

2 結果

2.1 各組HbA1c糖化血紅蛋白、肌酐和血壓的比較 各組肌酐無明顯差異，說明用藥期間未引起腎功能異常等不良反應，較安全。實驗組患者HbAlc顯著高于正常對照組(P＜0.05)，其余各組之間無統計學差異，與同期常規降糖治療有關。貝那普利組及普萘洛爾組較DM組血壓明顯下降(P＜0.05)，而貝那普利組與普萘洛爾組相比血壓差異無統計學意義。見表1。

2.2 各組AT-Ⅱ和ET-1水平分析 DM組AT-Ⅱ和ET-1水平顯著高于 NC組(P＜0.05)，貝那普利組則顯著降低(P＜0.05)。貝那普利組AT-Ⅱ和ET-1水平明顯低于普萘洛爾組及安慰劑組。Pearson相關性分析顯示，ET-1和AT-Ⅱ水平呈正相關(r=0.495，P＜0.01)。見表1。

表1 5組血 AT-Ⅱ和ET-1的比較(x ± s，n=10)

3 討論

RAS系統主要通過AT-Ⅱ與特異性受體(AT1和AT2)結合發揮生理作用。眼組織局部可以合成腎素、AT-I和AT-Ⅱ，并在高血糖環境下被活化。ET-1是血管內皮細胞分泌的迄今所知體內最強的縮血管物質。研究表明，血管內皮細胞損傷是增加ET-1釋放的一個重要機制〔2〕。生理狀態下適量的ET-1通過內皮細胞-周細胞間相互作用調節血管的管徑和局部血流量，但ET-1的過量釋放則強烈刺激視網膜周細胞收縮。本研究結果提示，在早期背景型DR階段，RAS系統激活，AT-Ⅱ生成增多，內皮細胞受損加重，ET-1釋放增加，導致視網膜局部血流動力學和血流量異常以及局部循環調節功能紊亂，從而促進DR的發生發展。

最近研究顯示，AT-Ⅱ不僅通過升高血壓加重DM的慢性并發癥，而且，它能激活一種新型還原型輔酶Ⅱ(NADPH)酶，促使氧自由基生成增加，直接導致視網膜內皮細胞損傷〔3〕。本實驗證實AT-Ⅱ與ET-1呈顯著性正相關。ACEI主要通過抑制周圍和組織的血管緊張素轉換酶，使AT-Ⅱ生成減少，同時抑制激肽酶使緩激肽降解減少，還具有改善胰島素抵抗的作用。本實驗也證實早期應用ACEI貝那普利能夠降低AT-Ⅱ和ET-1水平，對視網膜起到保護作用。血壓增高可損傷視網膜毛細血管內皮細胞，引起視網膜毛細血管通透性增加，導致視網膜水腫和滲出，加重DR〔4〕。本文表明，DR的發生發展僅與收縮壓有關，而與舒張壓無關〔5〕，貝那普利組與普萘洛爾組相比收縮壓差異無統計學意義，表明貝那普利對早期DR的防治作用有可能獨立于它的抗高血壓作用，但需進一步同時建立高血壓模型，同時探討高血壓對DR的影響。貝那普利長期干預性治療療效尚待進一步探討。

1 Strain WD，Chaturvedi N.The renin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes〔J〕.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2002;3(4):243-6.

2 黃敬澤，王 健.外周血循環內皮細胞、血漿內皮素與糖尿病視網膜病變的關系〔J〕.中華眼底病雜志，2000;16(3):166-8.

3 Wilkinson-Berka JL.Angiotensin and diabetic retinopathy〔J〕.Int J Biochem Cell Biol，2006;38(5-6):752-65.

4 Adler AI，Strtton IM，Neil HA，et al.Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 36):prospective observational study〔J〕.BMJ，2000;321(7258):412-9.

5 康立華，楊金奎，楊光燃，等.2型糖尿病視網膜病變隨訪研究〔J〕.首都醫科大學學報，2007;28(3):283-7.