血清基質金屬蛋白酶-9和干擾素-γ在急性冠脈綜合征中的作用

趙東明 楊 萍 劉國慶 李 樺

(北華大學附屬醫院心內科，吉林 吉林 132011)

目前研究認為，在急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發生、發展中，炎性反應和易損斑塊互為因果〔1〕，易損斑塊的破裂是血栓形成的直接原因，血栓形成則直接導致了ACS的發生。基質金屬蛋白酶(MMPs)表達增加被認為是導致ACS的主要原因之一〔2〕。干擾素-γ(IFN-γ)通過顯著抑制 SMC 的膠原基因表達來抑制SMC的增殖，并可抑制SMC表達間質膠原基因〔3〕;同時可以增加低密度脂蛋白免疫復合物誘導的U937細胞MMP-1的表達，加速動脈粥樣硬化的發生、發展〔4〕。本研究著重觀察MMP-9和IFN-γ在ACS患者中的表達和變化，探討二者在判斷ACS的發生及冠脈病變嚴重程度中的意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取住院的ACS患者及穩定性心絞痛(SAP)患者均經冠狀動脈造影檢查(CAG)證實其冠心病的診斷。所有病人均排除合并感染性疾病或3 w內有嚴重的外傷及手術史;伴隨腫瘤疾病，腦及周圍血管疾病;同時存在瓣膜性心臟病、心肌病、嚴重心功能不全者;嚴重肝腎疾病及糖尿病;結締組織疾病、全身免疫性疾病;應用炎癥抑制藥物等。全部受試者124例，男65例，女59例，年齡42～83歲，平均(58.62±11.10)歲。其中 ACS組63例，男34例，女29例，平均年齡(61.95±10.42)歲，其中不穩定性心絞痛(UAP)33例，急性心肌梗死(AMI)30例;SAP組25例，男14例，女11例，平均年齡(58.83±11.74)歲;正常對照組36例，男17例，女19例，平均年齡(51.75±9.78)歲。

1.2 方法

1.2.1 藥物及試劑 高速臺式離心機(北京醫用離心機廠)，深低溫冰箱(日本SANYO公司)，全自動生化檢測儀(Beckman公司)，Anthos牌震蕩孵育器，全自動酶標儀(SpectraⅢ型，奧地利Tecan公司)，人血清MMP-9酶聯免疫測定試劑盒(MMP-9濃度單位為ng/ml，靈敏度為0.156 ng/ml)、人血清IFN-γ酶聯免疫測定試劑盒(IFN-γ濃度單位為pg/ml，靈敏度為2 pg/ml)均購自晶美生物工程公司。

1.2.2 檢測方法 AMI患者于入院24 h內、UAP，SAP及對照組患者于次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml于清潔無抗凝試管中，常溫下3 000 r/min離心10 min，分離血清后置于－70℃冰箱保存，以酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定IFN-γ及MMP-9水平。

1.3 統計學處理 計數資料用χ2檢驗;計量資料以x±s表示。各組間比較采用單因素方差分析;多個均數間兩兩比較采用SNK法(q檢驗);兩組相對危險度(RR值)計算采用χ2檢驗;IFN-γ與MMP-9水平相關性采用直線相關分析。所有統計均在SPSS13.0軟件上進行。

2 結果

2.1 各組患者血清中IFN-γ及MMP-9水平比較:AMI組、UAP組血清中IFN-γ、MMP-9水平均高于SAP組和正常對照組(P＜0.05);AMI組血清中IFN-γ及 MMP-9水平明顯高于UAP組(P＜0.01);SAP組與正常對照組血清中IFN-γ、MMP-9水平比較無統計學差異。見表1。

表1 各組血清中IFN-γ、MMP-9水平比較(x±s)

2.2 各組IFN-γ與 MMP-9水平相關性分析 三組合并后對IFN-γ與MMP-9水平行直線相關分析，相關系數r=0.691(P＜0.05)，因此，二者呈直線正相關關系。見圖1。

2.3 各組 IFN-γ、MMP-9的 RR值比較 將各組中 IFN-γ、MMP-9水平高于正常及正常的例數進行統計，分別與正常對照組進行比較，求出RR值。見表2。

圖1 IFN-γ水平與MMP-9水平相關分析

表2 AMI、UAP、SAP 組 IFN-γ，MMP-9相對于正常組的RR值比較

3 討論

ACS是由于冠狀動脈內粥樣斑塊的破裂、血小板聚集和血栓形成導致冠狀動脈完全或不完全阻塞所引起的一組臨床綜合征，包括UAP、AMI(ST段抬高型和非ST段抬高型)及急性缺血性心源性猝死，其主要發生機制是不穩定斑塊的破裂及隨后脂質核心引起的血栓形成。動脈粥樣斑塊是否穩定主要取決于斑塊的性質而非大小〔5〕，成熟斑塊由脂質核心及纖維帽組成，纖維帽由平滑肌細胞(SMC)和細胞外基質(ECM)組成，生理狀態下膠原處在合成及分解的動態平衡之中，但是在不穩定斑塊這種平衡被打破，任何使膠原合成減少或降解增加的因素都可使纖維帽變薄而易于破裂。MMPs在動脈粥樣硬化病變中的ECM重構過程中扮演重要角色〔6〕，是降解細胞外基質的重要酶類〔7〕。研究發現，MMP-9在斑塊中的過度表達可以導致ACS〔8〕，MMP9水平顯著升高提示粥樣斑塊的不穩定性，并與ACS病情嚴重程度相一致，有可能作為ACS的預測指標之一〔9〕。本研究發現，ACS組血清MMP-9水平明顯高于SAP組與正常對照組，AMI組MMP-9水平明顯高于UAP組，而后兩組間水平并無顯著差異，提示血清MMP-9與斑塊的穩定程度及斑塊破裂后冠脈病變的嚴重程度有關。分析AMI組、UAP組、SAP組對正常對照組MMP-9水平的RR值，發現隨著MMP-9水平的增高，RR值也逐漸升高，提示血清中MMP-9水平增高是發生UAP甚至ACS的危險因素，并且隨著病情的加重其增高程度也加大。

IFN-γ是一種細胞因子，主要由活化的T淋巴細胞產生，介導細胞免疫過程，它一方面抑制SMC增殖，誘導SMC凋亡，使其數量減少從而減少ECM合成;另一方面激活巨噬細胞，使其分泌大量 MMPs，從而降解 ECM 和膠原〔10〕。研究發現〔11，12〕，IFN-γ可能參與了冠心病的發生、發展過程。本研究發現ACS組血清 IFN-γ水平明顯高于 SAP組與正常對照組，AMI組IFN-γ水平明顯高于UAP組，提示發生ACS的過程是一個炎癥激活的過程，血清IFN-γ與斑塊穩定程度及斑塊破裂后冠脈病變的嚴重程度有關。分析AMI組、UAP組、SAP組對正常對照組IFN-γ水平的相對危險度，發現隨著IFN-γ水平的增高，RR值也逐漸升高，提示IFN-γ水平的增高是發生UAP甚至ACS的危險因素，其增高程度隨著病情的加重而加大。本研究IFN-γ與MMP-9的直線相關分析發現二者呈正相關，提示在ACS的發生發展中，IFN-γ和MMP-9作為兩種因子交互作用，具有一定的相關性，在斑塊不穩定的演變過程中共同扮演著重要角色。聯合檢測二者水平對判斷動脈粥樣硬化斑塊的穩定程度及ACS患者冠脈病變的嚴重程度具有一定的臨床意義，有利于對ACS患者進行危險程度分層及病情預測。

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