近十年中文視網膜色素變性治療論文的循證評價

唐香成 夏小平

視網膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）是世界范圍內常見的致盲性眼病，發病機制和確切病因尚不明了，至今缺乏有效治療辦法。近年來，國內中西醫臨床工作者在RP治療的臨床研究方面發表了較多的論文，但相關的系統評價還很少。為此，對近10年來國內公開發表的醫藥治療或中西醫結合治療RP的臨床文獻進行了循證醫學的質量研究，以期對這些研究結論的可信性和臨床適用性進行評價。

1 資料與方法

1.1 檢索資料

1.1.1 檢索詞：視網膜色素變性，治療，隨機分組。

1.1.2 檢索來源：題錄來源于計算機檢索，從中國醫學科學院醫學信息研究所研制的中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中檢索相關文獻，限定條件為1998年～2009年。全文來源于中國生物醫學文獻數據庫、CNKI中文科技期刊全文數據庫和部分手工檢索的相關期刊。

1.1.3 檢索步驟：按檢索詞從中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中檢索相關文獻題錄，在中國生物醫學文獻數據庫中檢索全文，未檢索到的在CNKI中文科技期刊全文數據庫中檢索，仍不能檢索到全文的根據題錄手工查詢其發表的期刊。

1.1.4 文獻入選標準：與RP治療有關的臨床試驗、臨床研究文獻；與RP治療有關的基礎實驗文獻；與RP治療有關的綜述。

1.1.5 文獻排除標準：個案報道、重復文獻、RP的非治療性文獻及國外文獻譯版等。

1.2 評價方法

1.2.1 方法學質量評估：臨床試驗的方法學質量根據Cochrane手冊的要求進行評估。包括隨機分配方法，隨機方案隱藏、盲法等幾個方面。

1.2.2 資料及數據的提取：應用Microsoft Excel軟件進行數據的錄入和處理。從每1個納入的文獻中提取以下資料和數據：作者、作者單位、發表年份、發表期刊名稱、中西醫選擇、西醫診斷療效判定標準、樣本含量、組間樣本含量對比、隨機化情況、對照設立情況、治療措施等。

1.2.3 評價內容：對所有納入研究的資料進行循證醫學定量和定性分析。

2 結果

2.1 RP治療性文獻的檢出情況

從上述檢索源中共檢出RP相關題錄508條，其中關于RP治療的文獻213條，除去個案報道及復合疾病及國外文獻譯版等文獻，實際關于RP治療的文獻119篇，為本次研究的對象，其中綜述性文獻44篇，動物實驗11篇，直接以RP患者為研究對象的文獻64篇。

2.2 RP治療性文獻的中西醫比例

中醫治療的文獻有67篇，西醫治療的文獻35篇，中西醫結合治療的文獻17篇。綜述性文獻內容涉及中西醫治療的歸為中西醫治療性文獻。

2.3 RP治療性文獻的出版來源和撰寫單位

119篇文獻分別刊登在75種醫學雜志上，其中刊登次數大于4篇的雜志為國外醫學（9篇）、眼科新進展（7篇）、中國中醫眼科雜志（6篇）和中國實用眼科雜志（4篇）。刊登次數大于4篇的單位有南京中醫藥大學附屬醫院（11篇）、廣西中醫藥大學附屬醫院（6篇）、西安第四軍醫大學（5篇）和湖南中醫學院附屬醫院（4篇）。

2.4 RP治療性文獻的發表年份及篇數

2002年之前，關于RP的治療性文獻呈上升趨勢，并在2002年達到頂峰（22篇/年）。2002年至2008年RP的治療研究基本維持平穩水平（平均11.8篇/年）。2006年開始出現RP治療的動物實驗，共計11篇（圖 1）。

圖1 各年份發表RP治療性文獻的篇數（2009年數據為1月～3月）

2.5 RP治療性文獻的質量評價

根據國際Cochrane中心推薦的隨機分組方案隱藏的分級方法〔1〕，將RP治療性文獻分為1~5分，即1~2分為低質量研究，3~5分為高質量研究。所有RP治療性文獻中無1篇達到3分以上，設對照組的僅13篇，有隨機分組字樣的文獻僅5篇，但均未指明隨機分組方法，僅為文章中簡單提及，個別文獻以患者家庭經濟條件為分組方案進行“隨機分組”。

2.6 RP治療性文獻的臨床證據等級

參照英國牛津大學循證醫學中心的證據等級〔2〕（表1）研究RP治療性文獻的臨床證據等級。我們能查找到的RP治療性文獻中未發現1篇關于RP治療的系統評價，即1a級證據0篇，低質量隨機對照臨床試驗即2b級13篇，其余文獻均為簡單的結局/療效研究，即2c。

2.7 RP治療性文獻的診斷標準和療效標準

有明確的診斷標準和療效標準者僅25篇，其中11篇采用國家中醫藥管理局發布的《中醫病癥診斷療效標準》1994版，5篇采用于穗春主編的《臨床疾病診斷標準》1991版，4篇采用李鳳鳴主編的《眼科全書》1996版，1篇采用陳貴蓮等編寫的《最新國內外疾病診斷標準》1991版，1篇采用葛堅主編的《眼科學》2002版，1篇采用宋振英主編的《眼科診斷學》1985版，另外2篇未指明。

表1 牛津大學循證醫學中心的證據等級

2.8 RP治療性文獻的樣本含量

以RP患者為研究對象的64篇文獻中有6篇采用自身對照的方法比較不同療法效果，未計入此樣本含量統計。其余58篇設有對照組，總樣本量為2 989例（5 913眼），平均樣本量為51.5例，其中10例以下 4 篇（6.90%），10～50 例 31 篇（53.45%），50～100例 18篇（31.03%），100～150例 3篇（5.17%），150例以上2篇（3.45%）。這些文獻中無1篇提及樣本含量估算。

2.9 RP治療性文獻的干預組治療方式

以RP患者為研究對象的64篇文獻中，干預組治療方式主要為中醫治療和手術治療。中醫治療包括中藥治療（28篇）、針灸（7篇）、針灸+穴位注射（3篇）、中藥+針灸（3篇）、其他（3篇）。 手術治療包括眼肌深層鞏膜移植術（4篇）、直肌埋藏術（3篇）、脈絡膜再血管化手術（2篇）、異體組織埋藏術（1篇）及后鞏膜加固術（1篇）。另有9篇為其他罕見的嘗試性的治療方式。

3 討論

從本次研究結果來看，有關RP治療的文獻共119篇，其中中醫治療占57%，中西醫結合治療占29%，西醫治療占14%，數量從1998年開始呈遞增趨勢。從2006年開始，研究者們開始運用動物模型來進行視網膜色素變性治療的實驗研究，近年來也出現了一些隨機對照試驗的臨床研究，但數量相當有限，整體研究質量普遍不高。

64篇RP治療性臨床文獻中，僅25篇（39%）文獻中提及診斷和療效標準，而且由于采用了6種診斷標準，使無法估計結果的代表性和可重復性，降低了臨床應用的價值。RP為難治性眼病，國內外尚無明確統一的RP臨床診斷和療效標準，已有的標準也已不適應目前眼科學理論和實踐的發展，如在1994年國家中醫藥管理局發布的《中醫病癥診斷療效標準》中的RP療效評定〔3〕標準，將好轉定義為環狀暗點縮小或中心視野擴大5°以上、視力提高2排（含）以上，而未愈的標準為視野、視力無改善。這種標準的主觀性太強，而且視野計的發展也不支持上述標準的實施，這就導致了臨床研究中無標準可依的狀態，因此需在RP的診斷和療效標準制定方面進行努力，目前這方面的工作正在進行中〔4〕。

從隨機對照臨床試驗理論出發，有關治療的研究需要事先確定統計學顯著性要求的最適樣本大小。本文所檢索到的RP治療性臨床文獻中沒有1篇按照優劣性臨床試驗樣本量計算方法估計樣本量。60.0%的文獻樣本量在50例以下。小樣本的臨床試驗由于不能排除假陽性和假陰性錯誤，因此臨床參考價值有限。絕大多數文獻干預組和對照組的樣本含量相差不大，但仍有個別文獻樣本含量相差很大，如個別文獻設立治療組13例，對照組5例。

隨機分配法是采用隨機的方法使每個受試對象都有同等機會進入試驗組或對照組的一種方法，它可使處于干預組和對照組中的某些主要的已知和未知因素、能被測量的和不能被測量的因素達到基本相等，同時避免主觀干擾〔5〕。本文所檢索到的RP治療性臨床文獻64篇中僅14篇（21.8%）設立了對照組，其余均為簡單的療效結局研究，僅有5篇文獻正文中簡單提及隨機分組，但未指明隨機分組的方法，這嚴格地講不是真正的RCT文獻，使人對其隨機的真實性產生懷疑。個別文獻甚至采用按患者家庭經濟條件進行“隨機”分組，這不是真正的隨機，而是一種假隨機（Pseudo-randomized Studies’）〔6〕。 RP 治療的臨床隨機對照研究中隨機化的概念有待提高和加強。

本次納入研究的文獻中的治療手段有中藥治療、針灸治療、穴位注射治療和手術治療，其中中藥治療占63.6%，中藥治療中出現次數最多的藥物是夜明顆粒（6篇），手術治療方式有眼肌深層鞏膜移植術、直肌埋藏術、脈絡膜再血管化、異體組織埋藏和后鞏膜加固術，出現次數最多的是眼肌深層鞏膜移植術（4篇）和直肌埋藏術（3篇），而這些治療方法并未得到國際醫學界的認可〔7〕，說明中國治療RP臨床研究既有自己的特色，但也任重而道遠。

[1]Mother D，Pham B，Jones A，et al.Does quality of reports of random-ized tria1s affect estimates of intervention efficacy reported in metaanalyses[J].Lancet，1998，352（9128）：609-613.

[2] Phillips B.GRADE：levels of evidence and grades of recommendation[J].Arch Dis Child， 2004，89（5）：489.

[3] 國家中醫藥管理局.《中醫病癥診斷療效標準》[S].南京：南京大學出版社，1994：93.

[4] 田東華，夏小平，趙麗娜，等.原發性視網膜色素變性臨床分級方法初探[J].臨床眼科雜志，2009，17（1）：13-16.

[5] 劉建平.循證中醫藥臨床研究方法學[M].北京：人民衛生出版社，2006：51.

[6] Benson K，Hartz AJ.A Comparison of Observational Studies and Randomized，Controlled Trials[J].New Eng J Med，2000，342（25）：1878-1886.

[7] Sancho-Pelluz J， Arango-Gonzalez B， Kustermann S，et al.Photoreceptor cell death mechanisms in inherited retinal degeneration[J].Mol Neurobiol， 2008， 38（3）：253-269.