冠心病患者胰島素抵抗狀態的研究

戈吉祥，高 華，孫 萍，姚 萱

（北京仁和醫院心內科，北京 102600）

近年來，胰島素抵抗在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）發生、發展中的作用逐漸受到內分泌學者和心血管病學者們的重視。國外學者在對不伴有糖尿病的人群進行前瞻性研究中發現，血漿胰島素水平升高與冠心病發病危險增高有獨立的相關性［1-3］;我國學者在大量的臨床研究中發現胰島素抵抗與冠心病關系密切［4-6］。目前我國衡量胰島素抵抗常用指標為1993年李光偉等［7］提出的胰島素敏感指數（insulin sensitivity index，ISI），即 1/（空腹血糖×空腹胰島素）。該指標與正常血糖胰島素鉗夾技術（判斷胰島素抵抗的金標準）顯著相關。

本研究根據冠狀動脈造影結果，把觀察對象分為病例組和對照組，觀察胰島素敏感指數、穩態模型的胰島素抵抗指數（homeostasis mode assessment-insulin resistance，HOMA-IR）等指標在病例組和對照組中的變化情況，通過分析這些指標的變化情況及其內在聯系，從而揭露胰島素抵抗在冠心病患者中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2003年4月至2004年1月在中國人民解放軍總醫院心內科住院的患者，共88例，其中20例臨床懷疑冠心病均經冠狀動脈造影檢查排除冠心病確診為健康者作為對照組，其中男17例，女3例，平均年齡（60.16 ±9.46）歲。其余68例為病例組，均經冠狀動脈造影確診。冠心病診斷標準為經冠狀動脈造影證實至少有一支血管狹窄≥50%。根據1979年國際心臟病學會和協會及世界衛生組織關于缺血性心臟病的命名和診斷標準以及2001年美國心臟病學會/美國心臟協會聯合發表有關“心肌梗死新指南”分為 4組:①ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）組 19例，其中男17例，女2例，平均年齡（61.71±5.68）歲;主要表現為嚴重而持久的胸痛，心電圖出現病理性Q波、ST段抬高和T波倒置，肌鈣蛋白I或肌鈣蛋白T升高（TnT≥0.1 mg/L）;②非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）組15 例，其中男14 例，女1 例，平均年齡（62.94 ±9.64）歲;主要表現為嚴重而持久的胸痛，心電圖不出現病理性Q波、無ST段抬高，只有ST段壓低或T波倒置，肌鈣蛋白I或T升高（TnT≥0.1 mg/L）;③不穩定型心絞痛（unstable angina，UAP）組18例，其中男14例，女4 例，平均年齡（63.83 ±7.96）歲;主要表現為:典型缺血性胸痛，肌鈣蛋白I或T不升高（TnT＜0.1 mg/L），包括初發和惡化型勞累性心絞痛、自發性心絞痛、心肌梗死后心絞痛;④穩定型心絞痛（stable angina，SAP）組16例，其中男14例，女2例，平均年齡（64.20±9.46）歲;主要表現為勞累性心絞痛發作性質在1～3個月內無改變。上述所有入選對象排除了高血壓病、糖尿病、腫瘤、肝腎疾病、血液病、風濕病及其他內分泌疾病，及已知其他原因的心臟病。臨床一般資料的收集包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、身高、體質量等。

1.2 血液標本采集 所有受檢者均于入院24 h內抽取清晨安靜平臥狀態下的空腹肘靜脈血。空腹胰島素（fasting plasma insulin，FINS）標本制備為專用采集血清真空采血管，采集晨起時肘靜脈血3 mL，血液標本在1 h內用3000 r/min低溫離心機，分離血清后置-80℃冰箱保存待測。空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）標本制備同空腹胰島素。

1.3 指標檢測

1.3.1 FINS測定 采用酶聯免疫法，儀器為雅培公司自動免疫分析儀，試劑為雅培公司提供的酶聯免疫分析試劑盒。

1.3.2 FPG測定 采用氧化酶法，采用日本產7100HITACH全自動生化分析儀。

1.3.3 評價胰島素敏感性 采用李光偉等［7］提出的ISI公式及穩態模式評估法公式計算。ISI=自然對數（LN）［1/FINS×FPG］，以正常對照組ISI（取絕對值）95%位點為標準判斷是否存在胰島素抵抗。HOMA-IR=FINS × FPG/22.5。

1.3.4 冠狀動脈造影 按美國心臟病學會/美國心臟協會造影指南，用PHILIPS500心血管造影機，采用Judkin's法取多部位造影，冠狀動脈病變≥50%為有意義狹窄。病變冠狀動脈支數:造影示腔徑≥50%的病變累及左前降支、左回旋支、右冠狀動脈的支數，分為單支病變、雙支病變、多支病變。

1.4 統計學方法 所有數據用SPSS 10.0統計軟件進行統計學分析，各項計量參數以均值±標準差（±s）表示，數值變量兩組間采用t檢驗，多組間采用方差分析，多組間兩兩比較用Post Hoc Dunnett法，計數分類變量用χ2檢驗，兩因素分析應用相關分析。均以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 基礎臨床資料比較 不同類型冠心病患者與對照組比較在性別構成、年齡、收縮壓、舒張壓、吸煙史、飲酒史、體質量指數、血尿酸均無統計學意義（P＞0.05）。提示5組患者臨床一般情況具有可比性（表1）。

2.2 5組患者胰島素抵抗程度比較 從表2可見，5組間空腹血糖水平無顯著性差異（P＞0.05），冠心病組患者與對照組相比空腹胰島素水平增高，胰島素抵抗程度加重。STEMI組、NSTEMI組與SAP組比較，胰島素水平差異有統計學意義（P＜0.01）;胰島素敏感性差異亦有統計學意義（P＜0.01）。說明冠心病患者病情程度不同，胰島素抵抗的程度及空腹胰島素水平不同且隨著病情的加重而加重。

表2 5組胰島素抵抗程度的比較

2.3 冠心病組與對照組胰島素抵抗發生率的比較將以正常對照組ISI（取絕對值）95%位點為標準判斷是否存在胰島素抵抗，結果顯示冠心病組胰島素抵抗的發生率明顯高于對照組（72%比15%，P＜0.05）（圖1）。各組結果:STEMI組 15 例（78.9%）、NSTEMI組 12 例（80%）、UAP 組 13例（72.2%）、SAP組9例（56.2%）、對照組3例（15%）存在胰島素抵抗（圖2）。

3 討論

3.1 胰島素抵抗在冠心病發生中的作用 近年來研究表明［8］，胰島素抵抗作為人類多種復雜疾病發病機制中的共同基礎受到越來越多的重視。已有的流行病學資料和臨床觀察表明，胰島素抵抗和繼發的高胰島素血癥與冠心病、高血壓、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、脂代謝紊亂等疾病相關［9］。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官主要是肝、肌肉和脂肪，血管內皮細胞和動脈平滑肌細胞對胰島素敏感性下降，即正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應或需要超正常量的胰島素才能達到正常的生理效應，胰島素抵抗時機體對胰島素調節糖代謝作用的敏感性下降，表現在外周組織攝取和利用糖障礙，以及肝糖原合成減弱，糖原分解增強，同時胰島素抵抗通過引起脂代謝異常、內皮功能障礙、以及增加冠心病危險因素引起冠狀動脈粥樣硬化疾病。目前公認的檢測胰島素敏感性的金標準是正常血糖高胰島素鉗技術［10］，但此方法采血量大，操作復雜，價格昂貴，難以在大規模的臨床試驗中應用。本研究采用的ISI［LN（1/FPG×FINS）］是李光偉等［7］提出的，并經過與經典的正常胰島素鉗夾技術比較，兩者具有良好的相關性，被證實是群體研究中較為實用有效的指標。本研究結果顯示:①冠心病組患者與正常對照組相比存在空腹胰島素水平升高、胰島素敏感性下降;而STEMI、NSTEMI組與SAP組相比空腹胰島素水平升高、胰島素敏感性下降更明顯;②根據ISI（取絕對值）以正常對照組的95%位點來劃分有或無胰島素抵抗，結果發現胰島素抵抗在冠心病組發生率明顯高于正常對照組，各亞組胰島素抵抗的發生率亦高于對照組。這些結果提示，胰島素抵抗不僅在冠心病患者中普遍存在，而且胰島素抵抗程度與病情有關，即胰島素抵抗隨著冠心病病情的加重程度而增強，這提示冠心病可能在形成冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊中發揮了一定的作用。并與文獻報道相一致［11-14］。

其發生機制為:胰島素是促細胞分裂因素，通過自身的生長刺激作用和刺激其他生長因素（如胰島素生長因子1），能促使血管平滑肌細胞增殖，還間接地通過刺激與動脈粥樣硬化相關的細胞因子而誘發血管平滑肌增生和動脈壁內膜和中層增殖［15］;胰島素抵抗時胰島素的促進內皮細胞釋放的一氧化氮對平滑肌的舒張作用受損［16］。同時空腹胰島素、胰島素抵抗與炎癥相關因子促進斑塊的不穩定;另有研究表明［17］，胰島素抵抗者纖溶能力降低;血小板聚集性增強，內源性抗纖溶物質及其他凝血前體物質如血管性血友病因子、Ⅹ因子等明顯增高。所有這些均可引起或加重冠狀動脈粥樣硬化，導致冠狀動脈事件的發生。

圖1 胰島素抵抗發生率

圖2 各組胰島素抵抗發生率

［1］Py?r?l? M，Miettinen H，Halonen P，et al.Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men:the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20（2）:538-544.

［2］Fontbonne A，Charles MA，Thibult N，et al.Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population，the Paris Prospective Study，15-year follow-up［J］.Diabetologia，1991，34（5）:356-359.

［3］Kareinen A，Viitanen L，Halonen P，et al.Cardiovascular risk factors associated with insulin resistance cluster in families with earlyonset coronary heart disease［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21（8）:1346-1352.

［4］張桂玲，石嘉玲，林青.胰島素抵抗和高胰島素血癥與冠心病關系的研究［J］.天津醫科大學學報，1997，3（4）:43-44.

［5］蔡琳，劉漢雄，燕純伯，等.胰島素抵抗與冠狀動脈狹窄嚴重程度的關系［J］.中華心血管病雜志，2001，29（9）:538-541.

［6］尹朝霞，洪濤，蔣捷，等.胰島素抵抗與冠心病危險因素及冠狀動脈病變程度的相關分析［J］.中國介入心臟病學雜志，2003，11（5）:258-260.

［7］李光偉，潘孝仁，Lillioja S，等.檢測人群胰島素敏感性的一項新指數［J］.中華內科雜志，1993，32（5）:656-660.

［8］Stern MP.Diabetes and cardiovascular disease:＂the Common soil＂hypothesis［J］.Diadetes，1995，44（4）:369-374.

［9］Kendall DM，Harmel AP.The metabolic syndrome，type 2 diabetes，and cardiovascular disease:understanding the role of insulin resistance［J］.Am J Mang Care，2002，8（20 Suppl）:635-653.

［10］DeFronzo RA，Tobin JD，Andres R.Glucose clamp technique:a method of quantifying insulin secretion and resistance ［J］.Am J Physiol，1979，237（3）:214-223.

［11］陳浩量，彭樹全，霍道貴，等.胰島素抵抗與急性冠脈綜合征的關系［J］.中華新醫學，2003，4（15）:1394-1395.

［12］李虹偉，顧復生，羅春蘇.冠心病病人的胰島素抵抗狀態［J］.中華心血管雜志，1995，23（1）:43-45.

［13］鄭虹，米樹華，田磊.不同類型冠心病患者的胰島素抵抗［J］.臨床薈萃，2003，18（19）:1093-1095.

［14］Stout RW.Insulin AS ami to gentic factor:role in the pathogensis of cardiovascular disease ［J］.Am J Med，1991，90（Suppl 2A）:62-70.

［15］Steinberg HO，Chaker H，Leaming R，et al.Obesity/insulin resistance is associated with endothelialdy function implication for the syndrome of insulin resistance［J］.J Clcin Invest，1996，97（11）:2601-2610.

［16］Festa A，D'Agostino R，Howard G，et al.Chronic subclinical in flammation as part of the insulin resistance syndrome the insulin resistance atherosclerosis study（IRAS）［J］.Circulation，2000，102（1）:42-47.

［17］Devaraj S，Xu DY，Jialall C.Reactive protein increase plasm inogen activator inhibitorl expression and activity in human a orticendo the lialcells:implications for the metabolic syndrome and a therothrombosis［J］.Circulation，2003，107（3）:398-404.