藥物性肝損傷15年病因趨勢分析

王滄海，宿 慧，吳 靜，林香春，魏 南，高炳霞

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京100038)

近年來，隨著各專業(yè)新藥的不斷問世和臨床應(yīng)用的日益廣泛，藥物性肝損傷(DILI)的發(fā)病率也不斷提高。本研究回顧性分析了我院15年來住院治療的DILI患者的病因、臨床表現(xiàn)及預(yù)后，分析DILI病因的變遷、臨床特征和影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1995年1月～2009年12月我院住院的DILI患者119例，男51例、女68例，年齡15～84(53.46±15.39)歲。根據(jù)1993年Dadan建立的 RUCAM 診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，符合其中“DILI因果關(guān)系評價表”6分以上。17例合并其他肝病，其中有乙肝病史4例(HBV-DNA陰性)，酒精性肝病1例，脂肪肝12例。排除非藥物相關(guān)性肝病及資料不完整者。臨床分型:①肝細(xì)胞性損傷:血清ALT升高至少超過正常值上限2倍，血清ALP正常;或ALT/ALP升高倍數(shù)比值≥5;膽汁淤積性肝損傷:ALP升高超過正常值上限2倍，ALT正常或ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2。②混合性肝損傷:即血清ALT和ALP水平同時升高，其中ALT水平升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～ 5 之間［2，3］。

1.2 方法 應(yīng)用回顧性研究方法，記錄患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、用藥史及時間、臨床表現(xiàn)、肝功能、凝血功能、影像檢查結(jié)果、治療前后肝功能變化及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病與用藥時間的關(guān)系 103例在用藥過程中起病，用藥時間1 d～3 a、平均81.6 d。24例在停藥后發(fā)病，停藥時間2～75 d、平均6.3 d。

2.2 臨床癥狀和體征 臨床表現(xiàn)為乏力37例，納差41例，惡心嘔吐24例、尿黃、腹脹8例、腹痛7例、發(fā)熱6例、皮疹7例(其中部分患者同時存在多個癥狀)。體征包括黃疸32例、肝大7例，肝區(qū)叩擊痛3例。其中2例合并紅皮病，1例為應(yīng)用抗生素，另1例為應(yīng)用陳年何首烏，后轉(zhuǎn)為剝脫性皮炎。無任何癥狀者36例，占30.25%。

2.3 生化指標(biāo) ALT為(583.54±514.26)U/L，最高為3 370 U/L;AST為(340.45±440.94)U/L，最高為2 101U/L;ALP為(157.85±155.68)U/L，最高為1 222 U/L;γ-GT為(197.76±188.83)U/L，最高為909 U/L;TBil為(58.23±78.39)μmol/L，最高為463 U/L。

2.4 引起肝損傷的藥物及發(fā)病時間、肝臟損傷的類型 見表1。15年來引起肝損傷的藥物仍以中藥占首位，共42例(35.3%);其次為抗生素(增效聯(lián)磺、甲硝唑、氧氟沙星)19例(15.9%)和抗腫瘤藥物(紫杉醇、吡柔比星)16例(13.4%)。雖然2005～2009年DILI患者總數(shù)減少(與我院改制期間就醫(yī)患者總量減少有關(guān))，但抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥引起的肝損傷仍呈逐年上升趨勢，且出現(xiàn)了免疫球蛋白和疫苗引起肝損傷的個案。

2.5 預(yù)后和轉(zhuǎn)歸 發(fā)生肝硬化2例，均為應(yīng)用中藥后，其中1例應(yīng)用陳年何首烏。4例病情危重轉(zhuǎn)院或自動出院，其中2例為中藥所致，2例為抗癆藥物所致。2例死亡，為結(jié)核抗癆過程中出現(xiàn)嚴(yán)重肝功損傷，減藥后結(jié)核加重死亡。其余患者ALT下降50%的時間為2～60 d，降至正常的時間為5～73 d，均痊愈。

表1 15年來引起肝損傷的藥物及發(fā)病時間、肝臟損傷的類型(例)

3 討論

近年來，隨著我國人口老齡化和人們對保健要求的提高，各種藥物的應(yīng)用日益廣泛，但藥物所致的肝損傷尚未引起群眾和部分醫(yī)生足夠的重視。很多人誤以為中藥無任何毒副作用，其實已有報道多種中草藥可導(dǎo)致肝損傷。國內(nèi)報道顯示，中藥占DILI病因的前 3位［4］。本研究中藥引起的 DILI達(dá)35.3%，與文獻(xiàn)報道相似。皮膚科疾病如白癜風(fēng)、銀屑病等，患者往往長期濫用中藥，導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷甚至肝硬化。因此應(yīng)加大合理用藥的宣傳力度，辨證施治，科學(xué)服用，不能把中藥當(dāng)作保健品。DILI的臨床表現(xiàn)可從無癥狀肝功異常到急慢性肝炎甚至肝硬化，嚴(yán)重者可致肝功衰竭死亡。本組患者以肝細(xì)胞型最多，膽汁淤積性最少，與文獻(xiàn)報道一致［5］。發(fā)生重癥肝損傷的6例患者中，2例死亡，2例為中藥所致，4例為抗癆藥所致;發(fā)生肝硬化的2例患者均為應(yīng)用中藥后。與劉曉燕等［6］的研究結(jié)果相似。

本研究發(fā)現(xiàn)，我院2005～2009年DILI患者雖然總數(shù)減少(與我院改制期間就醫(yī)患者總量減少有關(guān))，但其中抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、降脂藥、抗凝藥導(dǎo)致肝損傷的病例是增加的，尤其是后三者均為老年人常用藥物，多數(shù)心腦血管疾病高危患者均可能應(yīng)用，本組患者中即有1例老年女性患者在置入冠脈支架后同時應(yīng)用波立維、拜阿司匹林、力平之等多種藥物，20 d后出現(xiàn)膽汁淤積型肝損傷，總膽紅素高達(dá)356 μmol/L，經(jīng)逐一篩選后最后才確診為波立維所致，換用華法令口服，1周即降至正常。另1例阿司匹林肝損傷的女性患者，在1 a后因骨關(guān)節(jié)病服用尼美舒利再次引起肝損傷。因此，應(yīng)提高心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等非消化專業(yè)醫(yī)師對DILI的認(rèn)識和重視，處方前詳細(xì)詢問患者用藥史，用藥期間密切觀察有無不良反應(yīng)，以減少DILI的發(fā)生。

［1］Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs.A novel method basedon the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323-1330.

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［6］劉曉燕，王慧芬，胡瑾華，等.47例藥物性肝衰竭患者臨床分析［J］.Chinese Hepatology，2008，13(5):368-371.