我院2006－2010年抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥的相關性分析

呂建平，周紅輝，肖建寧（廣東鶴山市人民醫院，鶴山市 529700）

大腸埃希菌是醫院感染和機會感染的重要病原菌。近年來，由于抗菌藥物的廣泛使用，導致耐藥菌株快速增加。尤其是β-內酰胺類在臨床的普遍應用，細菌產生的超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶導致革蘭陰性菌對其敏感度大大降低，增加了臨床治療難度。國內、外有關研究表明，抗菌藥物的使用量與細菌耐藥性密切相關，而關于大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物用量之間的相關性報道不多。本文對我院住院患者2006－2010年抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥率之間的關系進行回顧性調查分析，旨在為抗菌藥物管理提供依據。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

935株大腸埃希菌是從我院2006－2010年住院患者各種標本中培養、分離所得。采用法國生物梅里埃公司生產的ATB半自動微生物分析儀鑒定。質控菌為大腸埃希菌ATCC25922。

1.2 藥敏試驗及分析

抗菌藥物紙片購自北京天壇藥物生物技術有限公司和英國Oxoid公司，培養基為廣州迪景微生物科技有限公司產品。藥敏試驗采用K-B法，操作及結果判斷按照美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）的標準進行。按國際規定，將耐藥率與中介率相加計算病原菌耐藥率。應用廣州惠橋Lis系統統計程序分析結果。

1.3 抗菌藥物用量統計

通過醫院信息管理系統匯總2006－2010年住院患者消耗13種抗菌藥物注射劑年用量，包括阿米卡星、慶大霉素、氨芐西林、哌拉西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮/他唑巴坦、環丙沙星、左氧氟沙星、亞胺培南/西司他丁。藥品限定日劑量（DDD）根據世界衛生組織（WHO）藥物統計方法合作中心（Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）的劑量（2009年版）確定[1]。每日每百張床位所消耗的各種抗菌藥物用藥頻度（DDDs）＝每年該抗菌藥物DDD累積數×100/365×全院床位數[2]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件將2006－2010年各年度大腸埃希菌耐藥率與各種抗菌藥物用量（DDDs/100床日）進行Pearson相關分析。

2 結果

2.1 抗菌藥物使用情況

2006－2010年我院使用較多的抗菌藥是頭孢呋辛、左氧氟沙星、頭孢曲松、頭孢他啶。統計的13種抗菌藥物用量變化呈波動狀，變化趨勢不同。其中，7種抗菌藥用量總體呈波浪上升趨勢，包括阿米卡星、哌拉西林/舒巴坦、頭孢西丁、頭孢曲松、頭孢哌酮/他唑巴坦、左氧氟沙星、亞胺培南/西司他丁。而慶大霉素、氨芐西林、頭孢唑林、環丙沙星用量呈波浪下降趨勢。頭孢呋辛的用量在2009年達到高峰，而頭孢他啶在2008年達到高峰以后逐漸回落。抗菌藥物使用情況見表1。

表1 抗菌藥物使用情況（DDDs/100床日）Tab 1 Consumption of antibacterials（DDDs/100 persons per day）

2.2 大腸埃希菌耐藥率變化

我院分離檢出的大腸埃希菌對亞胺培南/西司他丁保持100%敏感，對阿米卡星、頭孢西丁、頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低，其余抗菌藥耐藥率均＞30%，達到臨床預警通報水平。大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率最高，2008年以后基本維持在90%的水平。大腸埃希菌對所有頭孢菌素類和環丙沙星的耐藥水平呈波浪上升趨勢，僅對阿米卡星呈下降趨勢。大腸埃希菌對12種抗菌藥物耐藥率變化情況見表2。

表2 大腸埃希菌對12種抗菌藥物的耐藥率（%%）Tab 2 Drug resistance rates of Escherichia coli to 12 kinds of antibacterials（%%）

2.3 大腸埃希菌耐藥率與抗菌藥物用量的相關性

通過SPSS17.0軟件統計分析，大腸埃希菌對氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、環丙沙星的耐藥率與抗菌藥物的用量不具有統計學意義，對另外8種抗菌藥物（阿米卡星、慶大霉素、氨芐西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢噻肟、頭孢他啶）的耐藥率與11種抗菌藥物的用量有不同程度的相關性。阿米卡星和頭孢哌酮/他唑巴坦的用量與大腸埃希菌的耐藥之間不具有統計學意義。抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥率的相關性見表3。

3 討論

3.1 抗菌藥物使用情況

從表1可知，我院近5年使用最多的抗菌藥物是頭孢呋辛、左氧氟沙星、頭孢曲松和頭孢他啶。高檔次的抗菌藥物使用量呈增長趨勢，包括左氧氟沙星、頭孢曲松、含β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑和亞胺培南/西司他丁等。其中，左氧氟沙星用量增長了7.3倍，與該品種抗菌譜廣、藥動學特征獨特等有關。由于氟喹諾酮類可誘導細菌主動外排增加和外膜滲透性降低，對其他抗菌藥產生交叉耐藥性，廣泛應用會導致耐藥性迅速增長與傳播。近年來，衛生部也加大了對氟喹諾酮類的使用管理。低檔次的抗菌藥如慶大霉素、氨芐西林、頭孢唑林、環丙沙星等使用量逐年縮減。顯示臨床選用抗菌藥物起點高，主要原因是細菌耐藥日趨嚴重導致選藥模式改變。調查顯示我院抗菌藥物品種過于單一，缺少第4代頭孢菌素，碳青霉烯類和含酶抑制劑品種單一，致使臨床過度集中使用第3代頭孢菌素和氟喹諾酮類，加劇了細菌耐藥產生。因此，應合理調整品種結構。

表3 抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥率的相關性Tab 3 Correlation between antimicrobial consumption and drug resistance rate of Escherichia coli

3.2 大腸埃希菌的耐藥性

從表2可知，大腸埃希菌的耐藥情況相當嚴重，對多種臨床常用抗菌藥的耐藥率不斷上升，令人擔憂。大腸埃希菌耐藥主要是通過產生ESBLs、AmpC酶和碳青霉烯酶等滅活酶、降低細胞膜通透性和增加藥物外排以及通過質粒介導耐藥，這些機制促使細菌的耐藥性在多類不同藥物的選擇壓力下有效地傳播，產生多重耐藥。大量使用第3代頭孢菌素導致大腸埃希菌中產ESBLs菌株增多，我院2010年大腸埃希菌產ESBLs陽性率57.6%，高于國內2009年56.5%的水平[3]。本研究顯示大腸埃希菌對所有頭孢菌素耐藥率均上升，也驗證了ESBLs檢出率的增高導致耐藥率同步上升。按照《衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》[4]，對主要目標菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應參照藥敏試驗結果選用。因此，絕大部分抗菌藥已失去經驗用藥的意義。僅頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢西丁和阿米卡星的耐藥率較低，可作為臨床經驗性選用藥。國內已報道耐碳青霉烯類的大腸埃希菌，但我院未發現。因此，對懷疑大腸埃希菌嚴重感染的病例，本品可作為首選藥。但隨著亞胺培南使用壓力增大，應嚴格控制，避免耐藥性過快增長。阿米卡星的耐藥水平呈逐年下降，而用量呈上升趨勢，雖然不具有統計學意義，亦提示臨床可適當增加阿米卡星的用量，以降低其耐藥率。但要避免單獨使用，防止產ESBLs大腸埃希菌耐藥性增加[5]。國內學者對環丙沙星與阿米卡星聯合應用減少大腸埃希菌耐藥突變進行了研究[6]，提示恰當聯合不同作用機制的抗菌藥可能有益于控制細菌的耐藥發展，對臨床棘手的感染提供一種給藥策略。

3.3 抗菌藥物使用與大腸埃希菌的相關性分析

通過統計分析，多種抗菌藥物的用量與大腸埃希菌的耐藥率的相關性具有統計學意義，這種相關性在有交叉耐藥的抗菌藥物間尤其明顯。頭孢曲松的用量與大腸埃希菌對阿米卡星的耐藥率呈負相關，慶大霉素的用量與頭孢他啶的耐藥率呈負相關，與文獻報道相反[7，8]。而氨芐西林的耐藥率與慶大霉素的用量呈負相關，與文獻報道一致[9]。抗菌藥物用量與細菌耐藥水平之間的關系密切，也相當復雜。細菌耐藥性產生的原因有多方面，耐藥基因是決定細菌耐藥性的關鍵因素，而耐藥的程度會隨著地區、醫療單位和時間不同而變化。臨床使用抗菌藥物的習慣、地區人口密度、是否有專家指導抗感染治療，都會對相關研究產生影響[10]。另外，抗菌藥物和病原菌種類繁多，相互影響錯綜復雜，同一類抗菌藥作用機制、抗菌譜相近，單以某一種抗菌藥的消耗量來表示抗菌藥物的使用強度和壓力，并未能完全精確“量化”用藥，該指標具有局限性。另外，調查分析的年限及樣本量也會影響統計結果。提示我們在進行結果分析時應全面考慮，避免得出錯誤結論。抗菌藥物使用與細菌耐藥水平之間宏觀量化的研究對臨床抗感染治療具有重要意義，有許多方面尚待深入探索。

細菌耐藥是進化的自然規律，也是病原菌與抗菌藥物間永恒的矛盾。面對細菌耐藥迅速增長的態勢，我們應加強細菌耐藥性和耐藥菌感染的研究力度，及時了解細菌耐藥變化與抗菌藥物用量的關系，建立抗菌藥物臨床應用與細菌耐藥預警機制，并進行有效調控。指導臨床盡早由經驗治療改為目標治療，避免廣譜抗菌藥物濫用，延緩細菌耐藥性產生。

[1]中國醫院協會藥事管理專業委員會譯.藥物和治療學委員會實踐指南[EB/OL].http://www.whocc.no.2011-03-22.

[2]馬曉鸝，陳廣斌，蔡偉明.我院2005－2007年抗菌藥物使用量與銅綠假單胞菌耐藥的相關性分析[J].中國藥房，2008，19（26）:2027.

[3]汪 復，朱德妹，胡付品，等.2009年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2010，10（5）:325.

[4]衛生部醫政司.衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知[Z].衛辦醫政發[2009]38號.

[5]曹 加，宋 瑋，梅亞玲，等.產超廣譜β-內酰胺酶大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物用量相關性[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28（9）:681.

[6]劉明濤，孫恩華，畢少杰，等.環丙沙星與阿米卡星聯合減少大腸埃希菌耐藥突變體的研究[J].中華醫院感染學雜志，2009，19（17）:2245.

[7]肖翔林，楊新云，蘇丹紅，等.血液病區抗菌藥物用量與大腸埃希菌耐藥的相關性分析[J].今日藥學，2008，18（5）:34.

[8]洪輝波，陳萍花，郭少君，等.抗菌藥物的使用量與醫院感染常見病原菌耐藥性的相關性研究[J].中國藥房，2010，21（42）:3970.

[9]王述蓉，唐春梅，葉 云.我院抗菌藥物使用與大腸埃希菌耐藥水平變化的關系[J].中國藥業，2010，19（23）:56.

[10]于 勇.病原菌耐藥與抗菌藥物使用的宏觀量化關系[J].微生物學通報，2006，33（4）:189.