我院2007－2010年抗乙型肝炎病毒核苷類藥應(yīng)用分析

楊 青，羅淑萍，盧 華（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧市 530021）

慢性乙型肝炎是一種發(fā)病率高、具傳染性和遺傳傾向、嚴(yán)重危害人類健康的疾病。目前，已獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的核苷類抗病毒藥包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。它們均通過作用于乙型肝炎病毒（HBV）聚合酶基因（P基因），直接抑制HBV的脫氧核糖核酸（DNA）復(fù)制，進(jìn)而改善肝臟組織學(xué)病變，延緩乙型肝炎病情進(jìn)展，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生[1]。本文對我院2007－2010年抗HBV核苷類藥的應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，以了解該類藥的應(yīng)用趨勢。

1 資料與方法

以我院計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)中2007－2010年抗HBV核苷類藥的出庫數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，統(tǒng)計(jì)各種抗HBV核苷類藥的銷售金額并排序，比較其銷售金額及日均費(fèi)用（DDC）。藥物限定日劑量（DDD）依據(jù)《新編藥物學(xué)》（第16版）[2]推薦的主要適應(yīng)證成人平均日劑量，其他未收載的新藥根據(jù)藥品說明書推薦的成人常規(guī)劑量或根據(jù)臨床習(xí)慣用量確定。用藥頻度（DDDs）＝某藥的年消耗量/該藥的DDD值。同一藥品不同規(guī)格、不同廠家均折算成同一單位后求和作為該藥的總消耗量。DDDs越大，說明此藥的使用頻率越高，反映臨床對該藥的選擇傾向性越大。DDC＝年用藥金額/DDDs，表示該藥的平均日費(fèi)用。藥物利用指數(shù)（DUI）作為臨床用藥是否合理的標(biāo)準(zhǔn)，DUI＝DDDs/實(shí)際總用藥時(shí)間，DUI＞1.0，說明醫(yī)師的日處方量＞DDD；DUI＜1.0，說明醫(yī)師的日處方量＜DDD。

2 結(jié)果與分析

各年度抗HBV核苷類藥銷售金額及年增長率統(tǒng)計(jì)見表1；各年度各種抗HBV核苷類藥的銷售金額、DDDs、DDC及DUI統(tǒng)計(jì)見表2。

表1 各年度抗HBV核苷類藥銷售金額及年增長率統(tǒng)計(jì)Tab 1 Consumption sum and annual growth rate of anti-HBV nucleosides drugs during 2007－2010

表2 各年度各種抗HBV核苷類藥的銷售金額、DDDs、DDC及DUI統(tǒng)計(jì)Tab 2 Consumption sum，DDDs，DDC and DUI of anti-HBV nucleosides drugs during 2007－2010

由表1可見，我院藥品總銷售金額及抗HBV核苷類藥的銷售金額均增長較快，且抗HBV核苷類藥的增長幅度遠(yuǎn)大于藥品銷售金額的增長幅度，表明我院慢性乙型肝炎抗病毒治療應(yīng)用廣泛。

由表2可見，我院各種抗HBV核苷類藥的銷售金額均呈現(xiàn)較大的增長趨勢，說明應(yīng)用核苷類抗病毒藥治療慢性乙肝的絕對人數(shù)在逐年增加；DUI值均接近1.0，表明醫(yī)師使用藥物處方量合理。

3 討論

拉米夫定作為第1個(gè)獲批準(zhǔn)的口服抗HBV藥，具有較強(qiáng)的抑制HBV的作用，療效確切，但缺點(diǎn)是其發(fā)生變異耐藥的概率較高，應(yīng)用1年的耐藥率高達(dá)24%，且年均增加15%～20%。服用4～5年后，將有70%～80%的患者發(fā)生耐藥[3]。但由于其價(jià)格相對較低，在我院使用較多。

阿德福韋酯的抗病毒療效較好，尤其對拉米夫定產(chǎn)生耐藥的患者仍有效，其自身的耐藥發(fā)生率低。阿德福韋酯較少產(chǎn)生耐藥性，這可能與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)[4]。阿德福韋酯是對拉米夫定耐藥患者補(bǔ)救治療的有效藥物。雖然拉米夫定對耐藥病毒株敏感度下降，但仍能維持對野生病毒株的敏感度，拉米夫定耐藥患者一旦停用拉米夫定，野生病毒株可能迅速復(fù)制，引起肝炎發(fā)作，甚至急劇加重。停用拉米夫定后改用阿德福韋酯治療，因阿德福韋酯抗病毒起效時(shí)間較慢，并不一定能及時(shí)阻止病毒復(fù)制和肝炎發(fā)作，因此2007年美國肝臟病研究學(xué)會(huì)（AASLD）制定的乙肝治療指南中指出，對于拉米夫定耐藥患者，在繼續(xù)使用拉米夫定的基礎(chǔ)上，加用阿德福韋酯更優(yōu)于單用阿德福韋酯。隨著治療時(shí)間的延長，HBV對阿德福韋酯的耐藥率也會(huì)逐漸增加，但與拉米夫定相比，阿德福韋酯的抗病毒作用稍弱，起效時(shí)間較慢，HBV對阿德福韋酯的耐藥率也相應(yīng)較低?！秮喬貐^(qū)慢性乙型肝炎治療指南》（簡稱“2008年指南”）對阿德福韋酯耐藥的處理意見是，從未應(yīng)用過拉米夫定治療的患者如對阿德福韋酯耐藥，則加用或換用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋治療。周岳進(jìn)[5]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用拉米夫定、阿德福韋酯耐藥的乙型肝炎病毒e抗原（HbeAg）陽性慢性乙型肝炎患者，更換替比夫定仍然有效，治療12周、24周時(shí)HBV DNA逐漸降低，52周時(shí)HBV DNA達(dá)到用PCR技術(shù)檢測不到的水平。由于拉米夫定和阿德福韋酯的價(jià)格較低，其DDDs一直較高。

恩替卡韋是第3個(gè)抗HBV核苷類藥，具有極強(qiáng)的抗HBV能力，對拉米夫定耐藥的患者仍有很好的治療作用。美國將恩替卡韋作為抗HBV的一線用藥，能迅速使HBV DNA轉(zhuǎn)陰，治療作用（在肝組織改善方面）優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋酯，尤其是該藥對肝細(xì)胞核中的HBV核心cccDNA有一定的抑制作用，這是其他藥物所不具備的[6]。因此其DDDs逐年上升，由于其價(jià)格較高，銷售金額一直位居首位。

替比夫定是FDA批準(zhǔn)的第4個(gè)治療慢性乙型肝炎的核苷類似物，具有很強(qiáng)的抗HBV活性，且選擇性好，對其他病毒或病原體幾乎不起作用，但對拉米夫定耐藥株無效。由于其上市時(shí)間較短且價(jià)格無明顯優(yōu)勢，因此在我院的使用情況還需進(jìn)一步觀察。

綜上，乙型肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病，乙型肝炎的防治是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問題，已引起世界各國的廣泛關(guān)注。我國約有1.2億人感染HBV，其治療周期漫長，有些患者需終身服藥。在用藥過程中，可能發(fā)生病毒變異而耐藥，必須更換治療方案，由此可能增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，藥品價(jià)格成為比較突出的問題，雖然這幾年來政府在不斷通過降低藥品的零售價(jià)來加大管理藥品市場的力度，以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但由于此類藥大都為進(jìn)口產(chǎn)品，價(jià)格較高，藥價(jià)降幅不大，費(fèi)用還是較昂貴。所以，我國的制藥企業(yè)應(yīng)抓住機(jī)遇，加速開發(fā)療效確定、毒副作用小、價(jià)格適中的國產(chǎn)藥，以滿足患者需要。

[1]劉映霞.乙型肝炎病毒耐藥及其防治[J].中國感染控制雜志，2007，6（5）:289.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光主編.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:286.

[3]劉士敬.治療乙肝的核苷類抗病毒藥物缺點(diǎn)分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2008，24（11）:21.

[4]茅益民，曾民德.抗乙型病毒性肝炎新藥——阿德福韋酯[J].中華肝臟病雜志，2004，12（1）:61.

[5]周岳進(jìn).替比夫定對拉米夫定和阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎療效觀察[J].肝臟，2009，14（1）:80.

[6]陳 琨，歐陽貴平，任志堯，等.核苷類抗乙肝病毒藥物研究最新進(jìn)展及其合成方法[J].精細(xì)化工中間體，2008，38（2）:16.