難治性和復(fù)發(fā)性消化性潰瘍的處理

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所（200001）

消化性潰瘍是常見病，通過根除幽門螺桿菌（H.pylori）和（或）強(qiáng)力的抑酸治療，大多數(shù)消化性潰瘍能夠愈合。但少部分消化性潰瘍應(yīng)用常規(guī)治療療效差，潰瘍難以愈合，或停止治療后潰瘍?nèi)菀讖?fù)發(fā)。對(duì)常規(guī)治療難以愈合的消化性潰瘍稱為難治性消化性潰瘍（refractory peptic ulcer）。鑒于多數(shù)潰瘍在治療4周（十二指腸潰瘍）或6～8周（胃潰瘍）后愈合，因此難治性潰瘍的定義為治療8周未愈合的潰瘍。在H2受體拮抗劑（H2RA）時(shí)代，“治療”是指應(yīng)用H2RA，但隨著更強(qiáng)抑酸分泌作用的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）問世，潰瘍的愈合率有了進(jìn)一步提高，目前難治性潰瘍的定義是指應(yīng)用PPI治療8周未愈合的潰瘍。隨著消化性潰瘍發(fā)病機(jī)制的深入了解，目前已明確，根除 H.pylori（如果陽性）治療、強(qiáng)力抑酸治療、停止服用非甾體消炎藥（NSAIDs）和（或）阿司匹林等措施可加快潰瘍愈合。

一、影響潰瘍愈合的因素和對(duì)策

影響或干擾胃十二指腸潰瘍愈合的原因總結(jié)見表1。

1.H.pylori持續(xù)感染：H.pylori感染是消化性潰瘍的主要病因。根除H.pylori可加快消化性潰瘍愈合，顯著降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率，因此應(yīng)重視對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性消化性潰瘍患者 H.pylori的檢測和根除。造成H.pylori持續(xù)感染的原因主要有兩方面。第一，H.pylori難以根除。根除方案療效低、H.pylori耐藥、患者對(duì)治療依從性差（未按醫(yī)囑服藥）是主要原因。第二，H.pylori檢測結(jié)果假陰性。檢測前未按要求停藥（證實(shí)H.pylori是否根除的試驗(yàn)應(yīng)在治療4周后進(jìn)行，檢測前服用PPI等藥物會(huì)影響檢測結(jié)果）、檢測試驗(yàn)的敏感性較低等因素均會(huì)造成假陰性。注意檢測時(shí)機(jī)、重復(fù)檢測、聯(lián)合檢測可提高H.pylori檢測的敏感性。胃黏膜活檢標(biāo)本中存在活動(dòng)性炎癥（嗜中性粒細(xì)胞浸潤），高度提示有H.pylori感染。

表1 影響潰瘍愈合的原因

2.服用NSAIDs：NSAIDs本身也是導(dǎo)致消化性潰瘍的主要原因。盡管多數(shù)持續(xù)服用NSAIDs的消化性潰瘍患者在強(qiáng)力抑制酸分泌的PPI治療下潰瘍都可愈合，但對(duì)難治性或復(fù)發(fā)性潰瘍，NSAIDs無疑也是影響潰瘍愈合和復(fù)發(fā)的重要因素，如能停服，則應(yīng)盡量停服。

3.吸煙：吸煙可增加消化性潰瘍的發(fā)病率，影響潰瘍愈合，促進(jìn)潰瘍復(fù)發(fā)。此外，吸煙還可降低H.pylori的根除率，同樣的方案，吸煙者 H.pylori的根除率較不吸煙者低10%～15%。因此應(yīng)盡可能戒煙。

4.抑酸不足：消化性潰瘍的最終形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，這一概念在“H.pylori時(shí)代”仍未改變。H.pylori感染和服用NSAIDs僅僅是改變了胃十二指腸黏膜侵襲因素和防御因素之間的平衡。胃蛋白酶原的激活和胃蛋白酶活性的維持依賴胃酸，因此抑制酸分泌就能控制胃蛋白酶活性。早年研究表明，服用抑酸分泌藥物后24 h中胃內(nèi)pH＞3的時(shí)間就能預(yù)測治療4周十二指腸潰瘍的愈合率。也就是說，對(duì)于十二指腸潰瘍的愈合，抑酸強(qiáng)度越大，潰瘍愈合率越高。胃潰瘍的愈合情況也相似。H2RA抑酸作用遠(yuǎn)弱于PPI，在部分患者中可產(chǎn)生快速耐受（療效隨服用時(shí)間延長而降低）。PPI抑酸作用強(qiáng)大，但國內(nèi)部分仿制品質(zhì)量不夠穩(wěn)定。服用PPI的時(shí)間對(duì)PPI的抑酸效果也有影響，餐前15～30 min服用可發(fā)揮最大療效。PPI的代謝速率受服用者P450系統(tǒng)的CYP2C19基因多態(tài)性影響，服用相同劑量PPI后，快代謝個(gè)體的抑酸效果較慢代謝個(gè)體差。因此對(duì)難治性潰瘍可適當(dāng)提高抑酸強(qiáng)度，如選擇原研的PPI、標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI每日兩次給藥，必要時(shí)檢測參與PPI代謝的基因型或進(jìn)行胃內(nèi)24 h pH監(jiān)測，以確定是否存在抑酸不足。

5.高胃酸分泌：胃泌素瘤、胃竇G細(xì)胞增生和特發(fā)性高酸分泌等都是造成高胃酸分泌的原因。所有難治性潰瘍患者均應(yīng)檢測血清胃泌素水平作為初篩方法，以排除胃泌素瘤和胃竇G細(xì)胞增生。檢測應(yīng)在停服PPI 3～7 d后進(jìn)行。特發(fā)性高酸分泌者有遺傳背景，是非H.pylori、非NSAIDs潰瘍的主要病因，這類潰瘍的治療效果較 H.pylori或NSAIDs相關(guān)潰瘍差，易發(fā)生出血等并發(fā)癥。

6.伴存影響潰瘍愈合的疾病：尿毒癥、肝硬化或呼吸功能衰竭患者的消化性潰瘍發(fā)病率較普通人群高，這些疾病通過不同機(jī)制增加消化性潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性。 因此伴存這些疾病的消化性潰瘍患者潰瘍愈合較慢，需要更積極的治療。

7.潰瘍本身因素：內(nèi)鏡觀察顯示，潰瘍的愈合速度一般為每周3 mm，因此巨大潰瘍愈合需要更長的時(shí)間。此外，多次復(fù)發(fā)的潰瘍存在致密纖維化和局部畸形，也會(huì)影響潰瘍愈合。因此這些患者的治療時(shí)間需更長。

8.非消化性潰瘍：發(fā)生于胃十二指腸的潰瘍并非都是消化性潰瘍，胃癌、十二指腸癌、克羅恩病或結(jié)核等可類似于消化性潰瘍。潰瘍型早期胃癌的內(nèi)鏡和X線表現(xiàn)易與胃良性潰瘍相混淆。原則上，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)的胃潰瘍均應(yīng)取活檢，X線鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)的胃潰瘍者應(yīng)作內(nèi)鏡檢查，胃潰瘍應(yīng)盡可能內(nèi)鏡復(fù)查證實(shí)潰瘍完全愈合，這樣才能排除惡性。需要強(qiáng)調(diào)的是：第一，對(duì)于懷疑惡性潰瘍而一次活檢陰性者,必須在短期內(nèi)復(fù)查內(nèi)鏡并再次活檢。第二，強(qiáng)力抑酸分泌作用的藥物治療后，潰瘍縮小或部分愈合不是判斷良、惡性潰瘍的可靠依據(jù)。第三，對(duì)難治性胃潰瘍，需內(nèi)鏡復(fù)查隨訪，直至證實(shí)潰瘍愈合。雖然十二指腸潰瘍罕見惡性，一般不作常規(guī)活檢，但對(duì)難治性潰瘍，尤其是內(nèi)鏡觀察不能排除惡性的十二指腸潰瘍也應(yīng)進(jìn)行活檢，以排除惡性。胃十二指腸克羅恩病罕見，如潰瘍活檢標(biāo)本病理示非干酪樣肉芽腫和（或）消化道其他部位存在與胃十二指腸潰瘍類似的克羅恩病病變，則提示為胃十二指腸克羅恩病。胃十二指腸克羅恩病除PPI治療外，需合用皮質(zhì)激素和（或）硫唑嘌呤治療，5-氨基水楊酸治療無效。典型的胃十二指腸結(jié)核病理示干酪樣肉芽腫，抗結(jié)核治療有效。

二、消化性潰瘍的復(fù)發(fā)和預(yù)防

潰瘍復(fù)發(fā)是消化性潰瘍自然史的特點(diǎn)之一。在根除H.pylori治療前，消化性潰瘍的年復(fù)發(fā)率很高，可達(dá)50%～70%。H.pylori陽性消化性潰瘍根除H.pylori后，潰瘍的年復(fù)發(fā)率下降至5%～10%。

1.影響潰瘍復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素：①誘發(fā)消化性潰瘍發(fā)生的病因持續(xù)存在，包括持續(xù)H.pylori感染、服用NSAIDs/阿司匹林、吸煙、特發(fā)性高酸分泌、伴存疾病（尿毒癥、肝硬化或呼吸功能衰竭）等。②難治性潰瘍愈合后易復(fù)發(fā)：臨床研究表明，用安慰劑治療愈合的潰瘍不易復(fù)發(fā)，而難治性潰瘍愈合后易復(fù)發(fā)。③潰瘍并發(fā)癥史：既往有潰瘍并發(fā)癥史，如出血、穿孔、胃出口梗阻者的潰瘍易復(fù)發(fā)。④潰瘍愈合質(zhì)量：愈合質(zhì)量反映了正常上皮結(jié)構(gòu)恢復(fù)的程度。顯著炎癥、缺乏腺體結(jié)構(gòu)、絨毛消失、胃化生是十二指腸潰瘍組織學(xué)恢復(fù)差的表現(xiàn)；十二指腸球部畸形提示存在顯著的瘢痕；愈合不完全（紅色瘢痕）。胃潰瘍的愈合也存在類似的情況。

2.預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的措施：①去除潰瘍病因或危險(xiǎn)因子：根除 H.pylori、停服NSAIDs和戒煙。②維持治療（maintenance therapy）：曾是預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的主要措施，但與根除 H.pylori治療相比，維持治療需長期服藥，停藥后潰瘍?nèi)詴?huì)復(fù)發(fā)，療效也不如前者。維持治療的對(duì)象為潰瘍復(fù)發(fā)的高危人群，包括有潰瘍并發(fā)癥史、復(fù)發(fā)史、難治性潰瘍、巨大潰瘍、嚴(yán)重纖維化潰瘍、伴存影響潰瘍愈合和復(fù)發(fā)的疾病、H.pylori難以根除或持續(xù)服用NSAIDs者等。維持治療的藥物包括H2RA和PPI，可用標(biāo)準(zhǔn)劑量半量H2RA、全量H2RA或標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI。一般患者可先用標(biāo)準(zhǔn)劑量半量H2RA維持，對(duì)多項(xiàng)潰瘍復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素共存者，可采用全量H2RA或標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI維持。對(duì)維持治療中復(fù)發(fā)的潰瘍，H2RA半量維持者應(yīng)改為全量，全量維持者則需換成PPI。維持治療時(shí)間的長短，需根據(jù)具體病情決定，短者3～6個(gè)月，長者1～2年，甚至更長時(shí)間。

三、結(jié)語

隨著H.pylori感染率的下降，真正的非H.pylori、非NSAIDs潰瘍的比例在上升，這部分消化性潰瘍多具有難治或易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，強(qiáng)力抑酸和維持治療是愈合潰瘍和預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的主要措施。

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