多潘立酮臨床應用的系統評價*

王 妍 陳世耀 吳利俊

復旦大學附屬中山醫院內科教研室 復旦大學臨床流行病學/循證醫學中心（200032）

多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，對腦和外周神經系統包括胃腸道的D2亞型受體有特殊親和力。多潘立酮的止吐作用是基于其作用于第四腦室底部的催吐化學感受區，此感受區位于血腦屏障之外，加之多潘立酮不易通過血腦屏障，故很少引起錐體外系不良反應。多潘立酮的促動力作用是基于其能提高食管蠕動幅度、促進胃排空、增強胃竇-十二指腸收縮，從而協調食管、胃、十二指腸運動。臨床上，多潘立酮廣泛應用于各種原因所致的消化不良，能緩解或改善癥狀，控制疾病發作，提高患者生活質量。盡管多潘立酮的臨床療效已得到廣泛評價，然而由于試驗設計的缺陷，很多研究樣本量較小，缺乏代表性。此外，除功能性消化不良外，其他原因如糖尿病胃輕癱、肝硬化患者的胃排空障礙等消化不良癥狀應用多潘立酮治療是否存在優勢，以何種給藥途徑和給藥劑量為宜，國產仿制藥與原研發藥是否存在療效差異等問題，均尚未明確。本研究采用循證醫學方法，對多潘立酮的臨床應用進行評價。

方 法

一、納入和排除標準

納入國內外1950.1～2007.12發表的比較多潘立酮與安慰劑的平行隨機對照試驗（RCTs），語種限中英文。排除交叉對照試驗、綜述文獻、以促動力藥治療無效的患者作為研究對象的研究以及聯合應用促動力藥的研究。研究對象分為成人（>18歲）和兒童，臨床診斷包括功能性消化不良、胃食管反流、糖尿病胃輕癱、肝硬化合并消化不良、各種原因引起的惡心嘔吐以及其他多潘立酮臨床適應證。藥物劑量、療程、給藥途徑等均不受限制。療效指標為總體癥狀改善率或有效率，安全性指標為不良反應發生率。

二、檢索策略

1.資料來源：聯機檢索下述中英文數據庫，對所獲文獻的參考文獻進行手工檢索。Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR,1991.1～2007.12），BIOSIS Previews（1994.1～2007.12），EMBASE Drugs&Pharmacology（EMDP,1991.1～2007.12），Ovid MEDLINE（1950.1～2007.12），中國生物醫學文獻數據庫（CBM,1978.1～2007.12），中國期刊全文數據庫（CJFD,1994.1～2007.12），中文科技期刊數據庫（VIP,1989.1～2007.12），萬方數據資源系統（China-Info,1977.1～2007.12），中國學位論文全文數據庫（1984.1～2007.12）。

2.檢索式：①英文數據庫：domperidone OR motilium；②中文數據庫：多潘立酮OR嗎丁啉。

三、文獻資料提取和質量評價

納入文獻的方法學質量以Cochrane Reviewers’Handbook 4.2.3中的RCT質量評價標準進行評價，內容包括：①是否詳細描述隨機方法，隨機方法是否正確；②是否報告分配隱藏情況；③是否采用盲法；④是否報告失訪、退出情況；⑤是否進行基線一致性比較。A級為基本滿足上述5條標準，B級為部分滿足上述標準，C級為幾乎完全不滿足上述標準。由兩名研究者分別獨立選擇文獻、提取文獻資料并評價質量，意見不一致時由第三方協助評價。

四、統計學分析

應用Cochrane Collaboration提供的RevMan 4.2.8軟件行薈萃分析。各研究間異質性的分析采用χ2檢驗，檢驗水準設為P=0.10。如無異質性，合并分析選擇固定效應模型；如存在異質性，可先采用敏感性分析或亞組分析等異質性處理方法使之達到同質，再使用固定效應模型；如經異質性處理后仍不具有同質性，可選擇隨機效應模型。對計數資料計算RR及其95%CI。如薈萃分析顯示治療組與對照組療效指標差異有統計學意義，則計算需治療例數（number needed to treat,NNT），即得到 1例有利結果所需治療的病例數。繪制漏斗圖監測可能存在的發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、檢索結果

采用所設定的檢索策略共檢索出3778篇文獻，經仔細閱讀標題和摘要，初步排除不符合研究目的的文獻3658篇，獲得可能符合納入標準的英文文獻21篇，中文文獻99篇。經仔細閱讀全文，78篇文獻因非真正的RCTs而被排除，17篇文獻未能提供具體數據，5篇為多潘立酮與其他促動力藥的對照，2篇為糖尿病患者與正常人的對照，2篇為交叉對照而非平行對照，2篇未設對照組，最后共14篇文獻進入本系統綜述。

二、納入文獻特征和方法學質量

納入文獻語種均為英文，文獻特征見表1。所有研究均報告了總體癥狀改善率，但僅提供了總體不良反應發生情況，未能采集到各單項不良反應的具體數據。所有研究均采用隨機方法，但均未具體描述，未提及分配隱藏。所有研究均為雙盲，僅4項研究詳細描述了失訪、退出情況。16項研究進行了基線一致性比較。所有文獻質量均為B級。

三、療效分析

1.總體癥狀改善率：14項研究[1～14]均報告了多潘立酮和安慰劑的總體癥狀改善率，治療組共423例患者，對照組共414例患者，各研究間存在異質性（P<0.00001），采用隨機效應模型。治療組總體癥狀改善率為70.2%（297/423），高于對照組的43.0%（178/414），組間差異有統計學意義（RR=1.77,95%CI:1.30～2.42,P=0.0003）（見圖 1），NNT 為 4，表明多潘立酮改善總體癥狀的療效優于安慰劑。

2.敏感性分析：由于本系統綜述納入的文獻質量一致，而樣本量最大的研究對薈萃分析結果的影響往往最大，故敏感性分析采取排除樣本量最大的研究[1]，以檢驗薈萃分析結果的穩定性。治療組共318例患者，對照組共311例患者，各研究間仍存在異質性（P<0.00001），采用隨機效應模型。治療組總體癥狀改善率為76.4%（243/318），高于對照組的44.1%（137/311），組間差異有統計學意義（RR=1.93,95%CI:1.34～2.79,P=0.0005），前后結論一致。

四、亞組分析

1.根據疾病類型

功能性消化不良[2,3,5～8]：治療組共114例患者，對照組共106例患者，各研究間存在異質性（P<0.0001），采用隨機效應模型。治療組消化不良癥狀改善率為78.1%（89/114），高于對照組的30.2%（32/106），組間差異有統計學意義（RR=2.75,95%CI:1.27～5.95,P=0.01）（見圖 2），NNT 為 2，表明多潘立酮改善功能性消化不良癥狀的療效優于安慰劑。

嬰幼兒惡心嘔吐[9,10]：治療組共35例患者，對照組共35例患者，各研究間不存在異質性（P=0.52），采用固定效應模型。治療組嬰幼兒惡心嘔吐改善率為74.3%（26/35），高于對照組的5.7%（2/35），組間差異有統計學意義（RR=10.60,95%CI:3.17～35.46,P=0.0001），NNT 為 2，表明多潘立酮改善嬰幼兒惡心嘔吐的療效優于安慰劑。

術后惡心嘔吐[11～14]：治療組共149例患者，對照組共150例患者，各研究間存在異質性（P=0.03），采用隨機效應模型。治療組有效率為77.2%（115/149），與對照組的66.0%（99/150）相比差異無統計學意義（RR=1.12,95%CI:0.86～1.45,P=0.41）（見圖 2），表明與安慰劑相比，多潘立酮不能預防術后惡心嘔吐。

表1 納入文獻特征和方法學質量

圖1 多潘立酮與安慰劑總體癥狀改善率比較

圖2 多潘立酮與安慰劑對不同類型疾病療效的亞組分析

2.根據給藥途徑：9項研究[1～9]為口服給藥，4項研究[11～14]為靜脈給藥。口服給藥亞組各研究間存在異質性（P<0.0001），采用隨機效應模型，治療組與對照組間總體癥狀改善率差異有統計學意義（65.4%對 31.6%,RR=2.51,95%CI:1.50～4.20,P=0.0005）。靜脈給藥亞組各研究間存在異質性（P=0.03），采用隨機效應模型，治療組與對照組間差異無統計學意義（77.2%對66.0%,RR=1.12,95%CI:0.86～1.45,P=0.41）。表明給藥途徑不同，藥物療效存在差異。

3.根據給藥劑量：9項口服給藥的研究中，3 項[5～7]劑量為 10 mg tid，3 項[2,4,8]為 20 mg tid，2項[1,3]為20 mg qid。10 mg tid亞組各研究間存在異質性（P<0.0001），采用隨機效應模型，治療組與對照組間總體癥狀改善率差異無統計學意義（78.2%對 35.1%,RR=2.20,95%CI:0.77～6.27,P=0.14）。20 mg tid亞組各研究間不存在異質性（P=0.58），采用固定效應模型，治療組與對照組間差異有統計學意義（72.3%對15.6%,RR=4.67,95%CI:2.30～9.48,P<0.0001）。表明給藥劑量不同，藥物療效存在差異。劑量為20 mg qid的兩項研究樣本含量相差甚遠，如予合并可能偏差較大且不合理，故未行合并分析。

討 論

多潘立酮是一種止吐劑和促動力藥，自1974年問世以來，已有許多臨床試驗對多潘立酮的適應證、療效、不良反應等進行評價，但大部分研究樣本量較小，檢驗效能低，且未能解決最適給藥途徑和給藥劑量的問題。本系統綜述顯示多潘立酮改善總體癥狀的療效顯著優于安慰劑（RR=1.77,95%CI:1.30～2.42,P=0.0003），敏感性分析前后結論一致，表明薈萃分析的結果穩定可靠。

根據疾病類型進行亞組分析，結果顯示多潘立酮改善功能性消化不良癥狀和嬰幼兒惡心嘔吐的療效優于安慰劑，但對預防術后惡心嘔吐效果不佳，這可能是由于預防術后惡心嘔吐的給藥途徑為經靜脈，給藥途徑不同導致藥物療效不同。根據給藥途徑進行亞組分析，結果顯示多潘立酮口服給藥能顯著改善總體癥狀，而靜脈給藥的療效與安慰劑無明顯差異。然而4項靜脈給藥的研究間存在異質性，其中樣本量最大的一項研究[11]顯示多潘立酮的療效優于安慰劑，因此需謹慎對待這一亞組分析結果。

進一步根據口服給藥劑量進行亞組分析，結果顯示多潘立酮小劑量（10 mg tid）口服給藥的療效與安慰劑無明顯差異，大劑量（20 mg tid）口服給藥則可顯著改善總體癥狀。然而，此亞組分析納入的絕大多數為國外治療功能性消化不良的研究（僅1項為治療餐后惡心嘔吐的研究），尚不知該結果是否能推及其他疾病，20 mg tid是否為國人的最適劑量亦未可知。目前我國多潘立酮原研發藥（嗎丁啉）的推薦劑量為10 mg tid，是否需修改劑量，有待行高質量的大型隨機對照臨床試驗加以探討。由于本系統綜述納入的研究均僅提供了總體不良反應發生情況，不適合作合并分析，不知更大劑量的藥物是否會導致更嚴重的不良反應。

本系統綜述納入的研究發表年代均較久遠（1978～1998），這可能是因為多潘立酮與安慰劑的對照早已顯示出無可比擬的優越性，故未再有新的臨床試驗對此進行評價。由于納入研究發表年代較早，其方法學存在諸多缺陷：①所有研究均未描述具體隨機方法和分配方案的隱藏；②僅少數研究詳細描述了失訪、退出情況；③試驗前未進行樣本含量的估計，大部分研究樣本量較小；④未報告治療過程中各單項不良反應的具體數據。由于納入研究的總體方法學質量偏低，影響了最終結論的可靠性，因此需謹慎對待本次系統綜述結果。此外，納入本系統綜述主要結果（總體癥狀改善率）分析的研究間存在異質性，采用隨機效應模型，故未能生成監測發表偏倚的漏斗圖。

本系統綜述納入的研究語種均為英語，這可能是因為多潘立酮1974年即已面世，而我國可檢索到的關于多潘立酮的文獻多發表于1991年后，此時國外研究中多潘立酮與安慰劑對照的優勢已很明顯，國內研究更多著眼于多潘立酮與其他促胃腸動力藥的對照，與安慰劑對照的研究均因未真正采用隨機對照方法而被排除。因此，國內研究應重視修正研究設計中的缺陷，從而提高文獻質量。

綜上所述，本系統綜述提示多潘立酮臨床療效肯定，以大劑量（20 mg tid）口服給藥為佳，但最適劑量仍值得商榷，且尚不知大劑量給藥在改善臨床癥狀的同時是否會帶來其他不良反應，有待日后更多高質量的大型隨機對照臨床試驗加以解決。

1 Silvers D,Kipnes M,Broadstone V,et al.Domperidone in the management of symptoms of diabetic gastroparesis:efficacy,tolerability,and quality-of-life outcomes in a multicenter controlled trial.DOM-USA-5 Study Group.Clin Ther,1998,20(3):438-453.

2 Van de Mierop L,Rutgeerts L,Van den Langenbergh B,et al. Oral domperidone in chronic postprandial dyspepsia.A double-blind placebo-controlled evaluation.Digestion,1979,19(4):244-250.

3 Davis RH,Clench MH,Mathias JR.Effects of domperidone in patients with chronic unexplained upper gastrointestinal symptoms: a double-blind,placebocontrolled study.Dig Dis Sci,1988,33(12):1505-1511.

4 Van Outryve M,Lauwers W,Verbeke S.Domperidone for the symptomatic treatment of chronic post-prandial nausea and vomiting.Postgrad Med J,1979,55 Suppl 1:33-35.

5 Bekhti A,Rutgeerts L.Domperidone in the treatment of functional dyspepsia in patients with delayed gastric emptying.Postgrad Med J,1979,55 Suppl 1:30-32.

6 Haarmann K,Lebkuchner F,Widmann A,et al.A double-blind study of domperidone in the symptomatic treatment of chronic post-prandial upper gastrointestinal distress.Postgrad Med J,1979,55 Suppl 1:24-27.

7 van Ganse W,van Damme L,van de Mierop L,et al.Chronic dyspepsia: double-blind treatment with domperidone (R33812)or a placebo.A multicentre therapeutic evaluation.Curr Ther Res,1978,23(6):695-701.

8 Chey WY,You CH,Ange DA.Open and double-blind clinical trials of domperidone in patients with unexplained nausea,vomiting,abdominal bloating,and early satiety.Gastroenterology,1982,82:1033(abstract).

9 De Loore I,Van Ravensteyn H,Ameryckx L.Domperidone drops in the symptomatic treatment of chronic paediatric vomiting and regurgitation. A comparison with metoclopramide.Postgrad Med J,1979,55 Suppl 1:40-42.

10 Van Eygen M,Dhondt F,Heck E,et al.A double-blind comparison of domperidone and metoclopramide suppositories in the treatment of nausea and vomiting in children.Postgrad Med J,1979,55 Suppl 1:36-39.

11 Boulanger M,Dubois A,Lecron L.Domperidone in the prevention of post-operative nausea and vomiting.Postgrad Med J,1979,55 Suppl 1:45-47.

12 Spelina KR,Gerber HR,Pagels IL.Nausea and vomiting during spinal anaesthesia.Effect of metoclopramide and domperidone:a double-blind trial.Anaesthesia,1984,39(2):132-137.

13 Waldmann CS,Verghese C,Short SM,et al.The evaluation ofdomperidone and metoclopramide as antiemetics in day care abortion patients.Br J Clin Pharmacol,1985,19(3):307-310.

14 Madej TH,Simpson KH.Comparison of the use of domperidone,droperidoland metoclopramidein the prevention of nausea and vomiting following gynaecological surgery in day cases.Br J Anaesth,1986,58(8):879-883.