肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標的臨床意義

劉建國

（江銅集團＜鉛山＞醫院 鉛山334506）

肝纖維化指標測定主要用于評價肝纖維化、肝硬化的病變發展程度，血清甲狀腺激素測定主要用于甲狀腺疾病的診斷，而肝臟是甲狀腺素代謝和執行功能的重要器官，肝硬化時常有明顯的甲狀腺激素代謝紊亂。本文通過測定不同Child-Pugh分級肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化水平，探討三者之間可能存在的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 正常對照組30例來自正常體檢人群，年齡35～70歲；男19例，女11例。肝硬化組選擇2002年1月～2010年1月本院傳染科住院患者70例，年齡33～72歲；男42例，女28例。全部病例根據臨床、實驗室檢查及其它輔助檢查確診，均符合2000年9月西安學術會議討論修訂的診斷標準，均無甲狀腺疾病。其中肝炎后肝硬化60例，血吸蟲性肝硬化3例，其它病因者7例。肝硬化組根據血漿白蛋白濃度、膽紅素水平、凝血酶原時間、腹水及肝性腦病情況，采用Child-Pugh分類法分級，分為A、B、C三級。

1.2 測定方法 抽取患者空腹靜脈血3 mL于促凝管，離心取其血清用電化學發光法測定三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4），放免法測定 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ肝纖維化四項。

1.3 試劑與儀器 T3、T4測定用德國Roche cobase 411儀器并使用其配套試劑，試劑由無錫鈞鍵公司提供。HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ試劑來自上海海研醫學生物技術中心，并在上海核所日環光電儀器有限公司生產的SN2697全自動雙探頭放射免疫γ計數器上完成。所有項目均按說明書操作。

2 結果

2.1 各級Child-Pugh分級肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標關系 見表1。

表1 不同Child-Pugh分級肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標關系 (±S)

表1 不同Child-Pugh分級肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化指標關系 (±S)

注:與正常對照組比較，★P＜0.01，☆P ＜0.05；與 Child A 組比較，#P ＜0.01，##P ＜0.05；與 Child B 組比較，▲P ＜0.01，△P ＜0.05。

組別 n T3(nmol/L) T4(nmol/L) HA(ng/mL) LN(ng/mL) Ⅳ2C(ng/mL) PC2Ⅲ(ng/mL)對照組 30 1.46±0.31 96.35±19.54 70.04±25.11 91.79±20.83 84.51±27.59 55.15±23.99 Child A組 28 1.44±0.52 91.52±37.28 673.67±267.09★ 125.55±32.67★ 151.94±58.30★ 166.28±83.91★Child B組 23 0.87±0.35#★ 79.53±35.44##☆ 827.72±256.62##★ 140.07±36.62★ 189.70±66.85#★ 171.45±51.05★Child C組 19 0.43±0.21#▲★ 59.42±19.72#△★ 1 661.40±936.98#▲★ 160.95±30.96#★ 203.12±71.13#★ 176.91±72.24★

2.2 不同Child-Pugh分級肝硬化患者血清甲狀腺素水平與肝纖維化均值關系 結果表明，隨著肝硬化病情加重，肝纖維化水平逐漸升高。與正常對照組比較，不同分組的肝硬化患者HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ均有顯著性差異（P＜0.01）。對所有肝硬化患者的 T3、T4與 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ作直線相關分析，T3與HA、LN、Ⅳ2C呈負相關，R值分別為0.427（P ＜0.01）、0.260（P ＜0.05）、0.348（P ＜0.01），與 PC2Ⅲ之間無明顯相關性，R 值為 0.109（P ＞0.05）；T4與HA、Ⅳ2C呈負相關，R值分別為0.326（P＜0.01）、0.301（P ＜0.05），與 LN、PC2Ⅲ之間無明顯相關性，R值分別為 0.194（P ＞0.05）、0.028（P ＞0.05）。

3 討論

本研究發現與正常對照組比較，肝硬化患者血清 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ均明顯升高，同時 T3和 T4水平逐步下降，且與HA、Ⅳ2C呈顯著負相關。結論與文獻報道基本一致[1～4]。肝活檢是肝纖維化與肝硬化診斷的“金標準”，但由于它具有創傷性使其具有一定的局限性。目前最常用的HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ指標在一定程度上反映炎性反應輕、中、重程度的變化。HA是一種蛋白多糖，由組織中纖維母細胞合成，經淋巴系統入血，被肝竇內皮細胞攝取并降解為乙酸和乳酸。肝臟受損時，肝間質增生，肝星狀細胞合成HA增加，而內皮細胞受損使血液中HA的攝取及降解減少，加上通過側支分流進入體循環，因而導致血中HA水平增高，其增高程度與肝損害程度平行。肝纖維化時HA變化最大，明顯升高，是反映慢性肝病肝纖維化和炎性改變最敏感的指標。靜止期肝硬化的HA也維持較高的血清水平，這可能由于HA不僅反映細胞外基質的代謝情況，而且也提示肝臟內皮細胞的功能，慢性肝炎發展到肝硬化期，其肝臟內皮細胞功能明顯受到影響，因此HA對肝硬化有診斷價值。LN是基底膜成分中的主要糖蛋白，是一種大分子非膠原蛋白，主要存在于基底膜的透明層中，相對分子質量約9×105，由三條鏈構成，LN大量沉積可引起肝竇毛細血管化，故其血清值被認為是反映基底膜更新率的指標，可反映肝竇的毛細血管化和匯管區纖維化的范圍。研究表明，血清LN水平與肝纖維化和炎性反應程度密切相關。Ⅳ2C是基底膜的主要成分，與LN構成基底膜的骨架結構，在肝臟，Ⅳ2C存在于血管內皮細胞的基膜、膽小管、神經纖維、肝實質區以及局限于貯脂細胞與肝索之間的竇間隙，纖維化時肝組織及血清中含量均增高，且與肝纖維化程度成正相關，是檢測纖維化進程的一個良好指標。PC2Ⅲ是Ⅲ型膠原經氨基端肽酶作用下產生的多肽，由Ⅲ型膠原裂解入血，血清PC2Ⅲ含量增高與肝細胞炎性反應和壞死導致肝內Ⅲ型膠原裂解增加有關，直接反映Ⅲ型膠原的代謝狀況，肝纖維化時Ⅲ型膠原增高，其血清水平與匯集區容積及周圍成纖維細胞數顯著相關，也與纖維化的活動程度密切相關[5]。隨著肝硬化的進一步發展，血清肝纖維化指標HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ逐漸升高，且以HA、Ⅳ2C升高最為明顯，而至肝硬化中、后期PC2Ⅲ升高不明顯，可能因為Ⅲ型膠原是在肝纖維化早期增加為主，或當肝細胞炎性壞死到一定程度，肝內Ⅲ型膠原裂解增加不明顯，其原因有待進一步探討。

甲狀腺激素在體內有著重要的生理生化功能，甲狀腺激素的代謝與功能異常可導致甲狀腺功能紊亂，在正常情況下，血中99%以上的T3、T4都和血漿蛋白可逆結合而運輸，其中，由肝細胞合成的血清甲狀腺激素結合球蛋白是血液中甲狀腺激素的主要結合蛋白，血液中近80%的T3來自于T4，在肝、腎及其他組織中存在的脫碘酶催化下，分別在5′或5位脫碘而生成[6]，因此肝臟對甲狀腺激素的代謝起著非常重要的作用。

本文根據肝硬化患者Child-Pugh分級的不同，研究血清T3、T4與肝纖維化指標的相關性，發現隨著血清肝纖維化指標水平的增高，T3、T4呈進行性下降，其中T3與HA、LN、Ⅳ2C之間呈負相關，T4與HA、Ⅳ2C之間也呈負相關，表明血清甲狀腺激素的規律性變化與肝硬化病情發展有關系。因此測定T3、T4可以進一步了解肝細胞實質的損害程度，為估計有功能的肝細胞總數提供客觀根據，也可作為判定肝功能障礙患者預后的指標[7]。

綜上所述，肝硬化患者存在甲狀腺功能異常，血清甲狀腺激素水平明顯降低，且隨病情的發展發生變化，與疾病的嚴重程度密切相關。因此，聯合檢測血清 HA、LN、Ⅳ2C、PC2Ⅲ及 T3、T4對估價肝硬化的嚴重程度及預后有十分重要的臨床價值。

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