米非司酮配伍米索前列醇終止生化妊娠臨床分析

黃莉

（福建省泉州市洛江區(qū)計(jì)劃生育服務(wù)站 泉州362021）

隨著性觀念開放和生殖保健宣教不夠普及，女性非意愿性妊娠發(fā)生率尤其是婚前避孕失敗率越來越高，借助早早孕檢測技術(shù)發(fā)展，絕大多數(shù)意外受孕者可以在停經(jīng)1周內(nèi)明確診斷。選擇一種安全、有效、無痛苦、低損傷、恢復(fù)快、簡單易行終止妊娠的方法很有必要。米非司酮聯(lián)合米索前列醇是用于終止早孕較好的藥物流產(chǎn)方法，目前已為廣大婦產(chǎn)科醫(yī)生及育齡婦女接受[1～4]。但無論是哪一種方法，避孕失敗者往往要不情愿地忍耐到孕5～6周之后確定子宮內(nèi)妊娠方可流產(chǎn)，以避免漏吸和防止宮外孕發(fā)生。因此，選擇一種快捷、方便、痛苦少、恢復(fù)快、經(jīng)濟(jì)安全的終止早早孕方法，是要求流產(chǎn)女性所關(guān)心的問題，也是廣大婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)工作者多年追求的目標(biāo)和長期探索的課題。筆者將米非司酮聯(lián)合米索前列醇用于終止妊娠時(shí)間更早的生化妊娠階段，觀察臨床效果較好，可接受性好，安全性高。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 病例 選擇自2007年10月～2009年11月自愿要求藥物流產(chǎn)健康妊娠婦女71例。年齡20～46歲，孕次1～5次，產(chǎn)次0～2次，無慢性盆腔炎和宮外孕病史，無米非司酮片及米索前列醇片用藥禁忌證，無帶器妊娠、先兆流產(chǎn)或自然流產(chǎn)；此次就診無被疑異位妊娠可能[5]。根據(jù)孕周分為生化妊娠和臨床妊娠兩組。生化妊娠組24例，停經(jīng)36～60 d，月經(jīng)史規(guī)律，血β-hCG≤1 000 U/L，尿妊娠試驗(yàn)陽性或弱陽性，腹部B超宮腔內(nèi)未見孕囊，盆腔及雙側(cè)附件區(qū)未見異常包塊。臨床妊娠組47例，停經(jīng)36～60 d，月經(jīng)史規(guī)律，血β-hCG＞1 000 U/L，尿妊娠試驗(yàn)陽性，腹部B超宮腔均可見孕囊，最大直徑10～25 mm，部分見胚芽及胎心搏動(dòng)，超聲孕齡5～7周，盆腔及雙側(cè)附件區(qū)未見異常包塊。兩組婦女年齡、孕次、產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況 (±S)

表1 兩組一般情況 (±S)

組別 n 年齡（歲） 孕次 產(chǎn)次生化妊娠組 24 28.79±5.00 2.25±0.85 0.96±0.36臨床妊娠組 47 27.68±4.57 1.85±0.83 0.83±0.43

1.2 方法

1.2.1 病史采集 首次就診時(shí)詳細(xì)采集病史并進(jìn)行婦科檢查，確定妊娠天數(shù)，以末次月經(jīng)來潮的第1天計(jì)算停經(jīng)天數(shù)，結(jié)合月經(jīng)周期、婦檢情況及超聲檢查推算妊娠天數(shù)；對所有研究對象均行腹部B超（檢查有無孕囊及胎心搏動(dòng)）、血β-hCG測定和尿妊娠試驗(yàn)。與所有研究對象簽訂知情同意書，電話隨訪記錄至下次月經(jīng)干凈后。

1.2.2 治療方案及隨訪方案 兩組均于第1天晨空腹頓服米非司酮（國藥準(zhǔn)字H20010633）150 mg；于第3天晨空腹頓服米索前列醇（國藥準(zhǔn)字H20000668）0.6 mg，留站觀察 6～8 h，無異常方可離站，囑注意觀察是否有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛等不適反應(yīng)，觀察陰道排出物及陰道出血情況，直至下次月經(jīng)干凈后。陰道出血量采用衛(wèi)生巾稱重法。生化妊娠組藥物流產(chǎn)后10 d、14 d、21 d隨訪，臨床妊娠組藥物流產(chǎn)后14 d、21 d隨訪。兩組出現(xiàn)異常情況隨時(shí)隨訪。

1.2.3 流產(chǎn)效果評價(jià) （1）完全流產(chǎn)：3周內(nèi)出血停止，尿妊娠試驗(yàn)陰性，B超檢查子宮正常。（2）不全流產(chǎn)：口服米索后1～3周內(nèi)因出血過多需刮宮術(shù)并送病理檢查或陰道出血時(shí)間超過3周，尿妊娠試驗(yàn)陽性、弱陽性或陰性，B超檢查提示不全流產(chǎn)，也需行刮宮術(shù)并送病理檢查，部分患者因不能忍受出血時(shí)間長或其他原因在觀察期間行清宮術(shù)。（3）可疑異位妊娠：服藥后一直未見孕囊排出，妊娠反應(yīng)不緩解，伴或不伴腹痛，隨診中B超檢查提示宮腔空虛、伴或不伴附件區(qū)包塊，血β-hCG水平持續(xù)升高或下降不理想（即每5～7天復(fù)查下降＜50%)。（4）失敗：1周內(nèi)孕囊未排出，B超檢查診斷為繼續(xù)妊娠或胚胎停育。

2 結(jié)果

2.1 流產(chǎn)效果比較 見表2。生化妊娠組24例有23例完全流產(chǎn)，完全流產(chǎn)率為95.83%，臨床妊娠組47例有32例完全流產(chǎn)，完全流產(chǎn)率為68.08%，兩組比較具有顯著性差異（P＜0.05）。不全流產(chǎn)者臨床妊娠組高于生化妊娠組，且臨床妊娠組出現(xiàn)失敗2例。兩組均未出現(xiàn)異位妊娠情況。

表2 兩組流產(chǎn)效果比較 例(%)

2.2 孕囊排出后陰道出血時(shí)間 見表3。生化妊娠組23例中，孕囊排出后陰道出血在10 d內(nèi)干凈的有20例，臨床妊娠組有4例，兩組比較具有極顯著性差異（P＜0.01）。孕囊排出后陰道出血在10～21 d內(nèi)干凈者生化妊娠組有3例，臨床妊娠組有26例，兩組比較具有極顯著性差異（P＜0.01）。孕囊排出后陰道出血超過21 d干凈者臨床妊娠組2例，而生化妊娠組0例。

表3 兩組完全流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間 例(%)

2.3 完全流產(chǎn)后陰道出血量 見表4。生化妊娠組的陰道出血量較少，少于月經(jīng)量的占17.39%，與月經(jīng)量相當(dāng)?shù)恼?8.26%；臨床妊娠組少于月經(jīng)量的占6.25%，與月經(jīng)量相當(dāng)?shù)恼?6.25%。陰道出血量小于或相當(dāng)于月經(jīng)量的生化妊娠組占95.65%，而臨床妊娠組占62.50%：兩組比較具有顯著性差異（P＜0.05）。

表4 兩組完全流產(chǎn)后陰道出血量 例(%)

3 討論

3.1 藥物終止生化妊娠的機(jī)制 米非司酮為孕激素受體拮抗劑，與孕酮受體結(jié)合能力為孕酮的3～5倍，其靶器官是蛻膜和其他血管系統(tǒng)，阻斷孕酮作用后可導(dǎo)致孕酮受體的蛻膜組織變性、水腫、出血、壞死，引起蛻膜與絨毛膜的分離，黃體功能減退，卵巢激素下降，引起內(nèi)源性前列腺素釋放，胚胎游離排出。另外，米非司酮還可抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡而達(dá)到終止妊娠的目的。米索前列醇可引起子宮平滑肌收縮和宮頸軟化、膠原降解，對藥物流產(chǎn)妊娠物排出、產(chǎn)前促宮頸成熟、流產(chǎn)及產(chǎn)后加強(qiáng)宮縮、減少出血有重要的臨床價(jià)值。早期妊娠配伍米索前列醇可在米非司酮的增效作用下，誘發(fā)強(qiáng)烈宮縮而致流產(chǎn)[1,4～6]。近年來，米非司酮配伍米索前列醇已廣泛應(yīng)用于早孕流產(chǎn)，實(shí)踐表明此方法是安全、有效的措施，并且孕期越短，效果越好，從而為終止生化妊娠提供一定的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

3.2 藥物終止生化妊娠的安全性 生化妊娠即血β-hCG高于正常水平，但用超聲檢查還無法檢測出宮腔內(nèi)、外孕囊的妊娠階段。讓處于生化妊娠的非意愿妊娠婦女等待直至宮腔內(nèi)、外妊娠確定后再予相應(yīng)的處理，依然是目前處理生化妊娠的主要方法。藥物終止生化妊娠其主要的顧忌是，生化妊娠階段無法排除異位妊娠的問題。異位妊娠中95%為輸卵管妊娠，最早破裂在約停經(jīng)42 d的輸卵管峽部妊娠；卵巢妊娠占異位妊娠的1%，為異位妊娠中最早破裂的妊娠類型，未見有文獻(xiàn)報(bào)道其破裂的最早停經(jīng)天數(shù)。目前認(rèn)為異位妊娠附件包塊破裂與血β-hCG水平有關(guān)，血β-hCG≤1 000 U/L，是異位妊娠采用保守治療的標(biāo)準(zhǔn)，因此，只要能做到密切隨訪到位、早期診斷、早期治療，藥物終止異位妊娠破裂導(dǎo)致大出血甚至危及生命的可能性會(huì)大大降低。在催經(jīng)止孕研究中，492例月經(jīng)過期1周已確定妊娠（血β-hCG測定），僅有1例異位妊娠，其結(jié)論認(rèn)為米非司酮與米索前列醇聯(lián)合應(yīng)用，是安全有效的催經(jīng)止孕方法，有利于緩解婦女對非意愿妊娠的焦慮[1]。本研究中未發(fā)現(xiàn)可疑異位妊娠，可能與樣本較少有關(guān)系，但如果在尿妊娠試驗(yàn)陽性、血β-hCG≤1 000 U/L、B超宮腔內(nèi)外還未見到妊娠孕囊之前的生化妊娠階段，就開始服用米非司酮，此時(shí)由于血β-hCG水平低，無論胚胎在哪里著床，都可以達(dá)到終止妊娠的目的，解決了婦女等待流產(chǎn)過程中的焦慮不安，仍然是一種安全性高、有效的抗早早孕方法。

3.3 藥物終止生化妊娠的效果 米非司酮用于早孕藥物流產(chǎn)主要的副作用為藥流不全，其發(fā)生率為13%，多數(shù)由于蛻膜或絨毛剝離不全及子宮收縮不良所致，表現(xiàn)為較長時(shí)間的陰道出血，部分病人需要行清宮術(shù)[7～8]。程湘等[3]報(bào)道米非司酮150 mg終止早早孕40例，有效率為97.5%。何燕[4]報(bào)道使用米非司酮抗早早孕有效率為95%。戚小霞[9]報(bào)道米非司酮配伍米索前列醇用于終止生化妊娠的效果達(dá)到99%。本試驗(yàn)24例生化妊娠中僅有1例出現(xiàn)不全流產(chǎn)，成功率達(dá)到95.83%，顯著高于臨床妊娠組的68.08%。藥物不全流產(chǎn)其中最重要的一個(gè)因素是蛻膜靶水平上米非司酮含量不足或維持時(shí)間不夠，不能有效抵消孕酮的作用。孕期越長，效果越差。服藥前血或尿中hCG水平和B超胎囊直徑能客觀地反映滋養(yǎng)細(xì)胞功能與妊娠期限。在生化妊娠階段胚泡植入剛剛完成，此時(shí)已經(jīng)可以通過血（尿）hCG測定檢測出已妊娠，此時(shí)終止妊娠，只要在密切隨訪條件下，應(yīng)該是藥物流產(chǎn)最佳時(shí)機(jī)，安全可行，效果好。

3.4 藥流出血量和出血時(shí)間 本試驗(yàn)終止生化妊娠中完全流產(chǎn)陰道出血時(shí)間，86.96%的出血時(shí)間小于10 d；陰道出血量小于或相當(dāng)于月經(jīng)量者占95.65%。出血時(shí)間和出血量與對照組存在顯著差異，與平時(shí)月經(jīng)期時(shí)間和量相似，患者滿意度明顯提高，可接受性強(qiáng)，患者不會(huì)因藥物流產(chǎn)后反復(fù)出血而焦慮，人流術(shù)后心理健康進(jìn)一步提高。藥流后陰道出血時(shí)間和出血量除了和停經(jīng)天數(shù)呈正相關(guān)外，還和孕婦的年齡、孕次及子宮內(nèi)膜狀況有關(guān)[2～4]，隨著年齡的增加體內(nèi)孕激素受體和米非司酮的結(jié)合率下降而致抗早孕作用減弱。另外子宮內(nèi)膜損傷或炎癥可使得妊娠時(shí)蛻膜發(fā)育不良，孕囊植入部位絨毛侵入加深，均可導(dǎo)致藥流時(shí)孕囊及蛻膜不易排出或排出緩慢。

綜合上述臨床結(jié)果，可以認(rèn)為米非司酮配伍米索前列醇終止生化妊娠不失為一種安全、有效的方法，不一定需要等到排除異位妊娠、確定為宮腔內(nèi)臨床妊娠后再處理。嚴(yán)密隨訪與檢測是成功終止生化妊娠的關(guān)鍵。

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