不同小劑量阿司匹林對(duì)缺血性腦血管病患者血小板聚集功能的影響

彭樂(lè) 施春花 杜寧 魏輝平

（江西省人民醫(yī)院 南昌330006）

阿司匹林（ASA）在缺血性腦血管病（ICVD）患者中應(yīng)用很普遍，其作用的個(gè)體差異較大，而血小板聚集功能（PAG）檢測(cè)可作為一簡(jiǎn)單的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室方法來(lái)確定ASA劑量，從而最大限度地預(yù)防ICVD的發(fā)作。本文觀察了ICVD患者服用不同小劑量ASA后PAG改變及其個(gè)體差異情況，并對(duì)ICVD患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素與PAG的關(guān)系進(jìn)行了初步探討。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象及分組 病例組：ICVD患者197例，均符合1995年全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)存在與臨床相符的責(zé)任病灶。根據(jù)檢測(cè)時(shí)服用ASA的劑量將其分為四組：（1）未服用ASA組52例，男36例，女16例，年齡50～81 歲，平均 66 歲；（2）ASA 50 mg·d-1組 46 例，男 34 例，女 12 例，年齡 48～79 歲，平均 65 歲；（3）ASA 75 mg·d-1組51例，男35例，女16例，年齡46～86 歲，平均 67 歲；（4）ASA 100 mg·d-1組 48 例，男37例，女11例，年齡45～90歲，平均64歲。各組檢測(cè)前連續(xù)服用上述劑量ASA至少2周，均于晚餐后服用。近1個(gè)月內(nèi)未服用其他影響血小板功能的藥物。各組在年齡、性別及血小板計(jì)數(shù)方面的差異均無(wú)顯著性。健康對(duì)照組：50例，男36例，女14例，年齡30～73歲，平均58歲。無(wú)心腦血管疾病、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、周圍血管疾病及出凝血性疾病，入選前1個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)影響血小板功能的藥物。

1.2 血小板聚集功能測(cè)定 采用比濁法測(cè)定，分別以二磷酸腺苷（ADP，5μmol·L-1）、腎上腺素（EPN，5 μmol·L-1）、膠原 （COL，2 mg·L-1） 和花生四烯酸（AA，500 mg·L-1）為誘導(dǎo)劑，檢測(cè)血小板最大聚集率（MAR）。儀器與試劑均為北京世帝科學(xué)儀器公司產(chǎn)品。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS12.0 for Windows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±S)表示，采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量ASA使用4種誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的MAR及變異系數(shù) 見(jiàn)表1。各ASA組對(duì)AA和COL誘導(dǎo)聚集的變異系數(shù)較大。

表1 各組不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的MAR及其變異系數(shù) (±S)%

表1 各組不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的MAR及其變異系數(shù) (±S)%

組別 n 二磷酸腺苷 腎上腺素 膠原 花生四烯酸MAR 86.5±5.4 88.7±4.8 85.6±6.1 91.3±4.9健康對(duì)照組 50 變異系數(shù) 6.2 5.4 7.1 5.4 MAR 87.1±7.1 90.3±6.4 86.4±7.5 92.3±6.6未服ASA組 52 變異系數(shù) 8.2 7.1 8.7 7.2 MAR 67.3±19.3 62.6±28.5 43.8±34.8 36.7±34.8 ASA 50 mg·d-1組 46 變異系數(shù) 28.7 45.5 79.5 94.8 MAR 64.1±19.1 53.9±24.8 40.7±31.7 26.6±26.5 ASA 75 mg·d-1組 51 變異系數(shù) 29.8 46.0 77.9 99.6 MAR 59.3±17.3 43.3±20.4 36.5±25.8 17.4±17.1 ASA 100 mg·d-1組 48 變異系數(shù) 29.2 47.1 70.7 98.3

2.2 不同劑量ASA對(duì)AA誘導(dǎo)聚集的影響 服ASA后AA誘導(dǎo)的聚集呈顯著抑制（MAR≤30%）或無(wú)顯著抑制（MAR≥70%）。見(jiàn)表2。

表2 不同劑量ASA對(duì)AA誘導(dǎo)聚集的MAR結(jié)果 例(%)

2.3 危險(xiǎn)因素分布 見(jiàn)表3。三種劑量ASA對(duì)AA誘導(dǎo)MAR≥70%組中糖尿病、高血壓、冠心病的百分比均顯著高于MAR＜70%組。

表3 服用ASA組中不同危險(xiǎn)因素在AA聚集抑制情況中的分布 例(%)

3 討論

阿司匹林的最佳劑量一直存在爭(zhēng)議，眾多臨床試驗(yàn)的結(jié)果不能完全一致。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是：是否應(yīng)用大劑量的ASA即能達(dá)到更多的保護(hù)作用，但已知ASA對(duì)胃腸道的副作用如出血也呈劑量依賴性。在美國(guó)食品與藥品管理局和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院公布的腦卒中二級(jí)預(yù)防指南中，ASA的劑量為50～325 mg·d-1。本研究表明ASA對(duì)AA誘導(dǎo)血小板聚集顯著抑制者在50 mg·d-1組為60.9%，75 mg·d-1組為 72.5%，100 mg·d-1組為 91.7%；對(duì) AA 誘導(dǎo)聚集無(wú)顯著抑制者的比例在小劑量時(shí)較多，50 mg·d-1組為30.4%(14/46)，即未達(dá)到ASA抗栓機(jī)制上的基本作用。且ASA組對(duì)AA和COL誘導(dǎo)的MAR變異系數(shù)較大，說(shuō)明ASA的個(gè)體差異較大。我們認(rèn)為，由于存在個(gè)體差異，臨床需要根據(jù)血小板聚集率的監(jiān)測(cè)結(jié)果而決定用藥劑量，力求用ASA的最小劑量而取得最好的抗血小板聚集作用。

缺血性腦血管疾病的血管病變最常見(jiàn)的是動(dòng)脈粥樣硬化和在此基礎(chǔ)上發(fā)生的血栓形成。在動(dòng)脈血栓形成中，血小板的作用是重要的。ASA可完全而持久地抑制血小板環(huán)氧化酶(COX)，導(dǎo)致AA轉(zhuǎn)化成血栓素A2（TXA2）的減少，抑制了TXA2依賴性血小板激活，為目前最明確的ASA抗栓作用的主要機(jī)制[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，ASA組與未治療組或健康對(duì)照組相比，對(duì)ADP、EPN、COL和AA誘導(dǎo)聚集的抑制均有顯著性。其中對(duì)AA的抑制程度最大，對(duì)ADP的抑制程度最小，表明不同誘導(dǎo)劑對(duì)AA代謝的依賴程度不同，而AA代謝又有賴于COX的完整性。口服ASA后，因ADP誘導(dǎo)聚集主要是通過(guò)與ADP受體蛋白相結(jié)合，其過(guò)程僅部分涉及AA的代謝機(jī)制，故其誘導(dǎo)聚集受影響較輕；AA誘導(dǎo)的聚集則完全依賴于完整的COX和繼發(fā)的TXA2的生成，故其誘導(dǎo)的聚集可被完全抑制[3]。因此AA誘導(dǎo)聚集的抑制在反映ASA的COX抑制作用上有較強(qiáng)的特異性；即或呈顯著抑制(MAR≤30%)，或無(wú)顯著抑制(MAR≥70%)。基于ASA作用的機(jī)制，AA誘導(dǎo)聚集的顯著抑制應(yīng)為ASA達(dá)到其基本抗血小板作用的必要條件。

本研究還發(fā)現(xiàn)，ASA治療組中合并糖尿病、冠心病、高血壓病者對(duì)AA的聚集抑制差，表明個(gè)體差異與患者自身的危險(xiǎn)因素相關(guān)。提示口服ASA后不完全的MAR除與ASA的劑量有關(guān)外，還與缺血危險(xiǎn)性高的疾病相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病、冠心病、高血壓病患者的血小板黏附性和聚集性是增加的，其中血小板膜復(fù)合物生物物理狀態(tài)的改變，可能是血小板高反應(yīng)性和高功能性的決定性因素之一[4]。因此，對(duì)于部分合并糖尿病、冠心病、高血壓病的患者可能需要更大一些的劑量。

[1]中華神經(jīng)病學(xué)會(huì),中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380

[2]Patrono C,Roth GJ.Aspirin in ischemic cerebrovascular disease:how strong is the case for a different dosing regimen[J].Stroke,1996,27:756-760

[3]Helgason CM,Tortorice KL,Winkler SR,et al.Aspirin response and failure in cerebral infarction[J].Stroke,1993,24:345-350

[4]Sobol AB，Watala C.The role of platelets in diabetes-related vascular complications[J].Diabetes Res Clin Pract,2000,50:1-16