不同小劑量阿司匹林對缺血性腦血管病患者血小板聚集功能的影響

彭樂 施春花 杜寧 魏輝平

（江西省人民醫院 南昌330006）

阿司匹林（ASA）在缺血性腦血管病（ICVD）患者中應用很普遍，其作用的個體差異較大，而血小板聚集功能（PAG）檢測可作為一簡單的常規實驗室方法來確定ASA劑量，從而最大限度地預防ICVD的發作。本文觀察了ICVD患者服用不同小劑量ASA后PAG改變及其個體差異情況，并對ICVD患者的相關危險因素與PAG的關系進行了初步探討。

1 資料與方法

1.1 對象及分組 病例組：ICVD患者197例，均符合1995年全國第四次腦血管病學術會議修訂的標準[1]，并經CT或MRI證實存在與臨床相符的責任病灶。根據檢測時服用ASA的劑量將其分為四組：（1）未服用ASA組52例，男36例，女16例，年齡50～81 歲，平均 66 歲；（2）ASA 50 mg·d-1組 46 例，男 34 例，女 12 例，年齡 48～79 歲，平均 65 歲；（3）ASA 75 mg·d-1組51例，男35例，女16例，年齡46～86 歲，平均 67 歲；（4）ASA 100 mg·d-1組 48 例，男37例，女11例，年齡45～90歲，平均64歲。各組檢測前連續服用上述劑量ASA至少2周，均于晚餐后服用。近1個月內未服用其他影響血小板功能的藥物。各組在年齡、性別及血小板計數方面的差異均無顯著性。健康對照組：50例，男36例，女14例，年齡30～73歲，平均58歲。無心腦血管疾病、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、周圍血管疾病及出凝血性疾病，入選前1個月內未服用過影響血小板功能的藥物。

1.2 血小板聚集功能測定 采用比濁法測定，分別以二磷酸腺苷（ADP，5μmol·L-1）、腎上腺素（EPN，5 μmol·L-1）、膠原 （COL，2 mg·L-1） 和花生四烯酸（AA，500 mg·L-1）為誘導劑，檢測血小板最大聚集率（MAR）。儀器與試劑均為北京世帝科學儀器公司產品。

1.3 統計學處理 所得數據采用SPSS12.0 for Windows統計軟件進行分析，結果用均數±標準差(±S)表示，采用非參數統計的Wilcoxon秩和檢驗，計數資料應用χ2檢驗，P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結果

2.1 不同劑量ASA使用4種誘導劑誘導的MAR及變異系數 見表1。各ASA組對AA和COL誘導聚集的變異系數較大。

表1 各組不同誘導劑誘導的MAR及其變異系數 (±S)%

表1 各組不同誘導劑誘導的MAR及其變異系數 (±S)%

組別 n 二磷酸腺苷 腎上腺素 膠原 花生四烯酸MAR 86.5±5.4 88.7±4.8 85.6±6.1 91.3±4.9健康對照組 50 變異系數 6.2 5.4 7.1 5.4 MAR 87.1±7.1 90.3±6.4 86.4±7.5 92.3±6.6未服ASA組 52 變異系數 8.2 7.1 8.7 7.2 MAR 67.3±19.3 62.6±28.5 43.8±34.8 36.7±34.8 ASA 50 mg·d-1組 46 變異系數 28.7 45.5 79.5 94.8 MAR 64.1±19.1 53.9±24.8 40.7±31.7 26.6±26.5 ASA 75 mg·d-1組 51 變異系數 29.8 46.0 77.9 99.6 MAR 59.3±17.3 43.3±20.4 36.5±25.8 17.4±17.1 ASA 100 mg·d-1組 48 變異系數 29.2 47.1 70.7 98.3

2.2 不同劑量ASA對AA誘導聚集的影響 服ASA后AA誘導的聚集呈顯著抑制（MAR≤30%）或無顯著抑制（MAR≥70%）。見表2。

表2 不同劑量ASA對AA誘導聚集的MAR結果 例(%)

2.3 危險因素分布 見表3。三種劑量ASA對AA誘導MAR≥70%組中糖尿病、高血壓、冠心病的百分比均顯著高于MAR＜70%組。

表3 服用ASA組中不同危險因素在AA聚集抑制情況中的分布 例(%)

3 討論

阿司匹林的最佳劑量一直存在爭議，眾多臨床試驗的結果不能完全一致。爭議的焦點是：是否應用大劑量的ASA即能達到更多的保護作用，但已知ASA對胃腸道的副作用如出血也呈劑量依賴性。在美國食品與藥品管理局和美國胸科醫師學院公布的腦卒中二級預防指南中，ASA的劑量為50～325 mg·d-1。本研究表明ASA對AA誘導血小板聚集顯著抑制者在50 mg·d-1組為60.9%，75 mg·d-1組為 72.5%，100 mg·d-1組為 91.7%；對 AA 誘導聚集無顯著抑制者的比例在小劑量時較多，50 mg·d-1組為30.4%(14/46)，即未達到ASA抗栓機制上的基本作用。且ASA組對AA和COL誘導的MAR變異系數較大，說明ASA的個體差異較大。我們認為，由于存在個體差異，臨床需要根據血小板聚集率的監測結果而決定用藥劑量，力求用ASA的最小劑量而取得最好的抗血小板聚集作用。

缺血性腦血管疾病的血管病變最常見的是動脈粥樣硬化和在此基礎上發生的血栓形成。在動脈血栓形成中，血小板的作用是重要的。ASA可完全而持久地抑制血小板環氧化酶(COX)，導致AA轉化成血栓素A2（TXA2）的減少，抑制了TXA2依賴性血小板激活，為目前最明確的ASA抗栓作用的主要機制[2]。本研究發現，ASA組與未治療組或健康對照組相比，對ADP、EPN、COL和AA誘導聚集的抑制均有顯著性。其中對AA的抑制程度最大，對ADP的抑制程度最小，表明不同誘導劑對AA代謝的依賴程度不同，而AA代謝又有賴于COX的完整性。口服ASA后，因ADP誘導聚集主要是通過與ADP受體蛋白相結合，其過程僅部分涉及AA的代謝機制，故其誘導聚集受影響較輕；AA誘導的聚集則完全依賴于完整的COX和繼發的TXA2的生成，故其誘導的聚集可被完全抑制[3]。因此AA誘導聚集的抑制在反映ASA的COX抑制作用上有較強的特異性；即或呈顯著抑制(MAR≤30%)，或無顯著抑制(MAR≥70%)。基于ASA作用的機制，AA誘導聚集的顯著抑制應為ASA達到其基本抗血小板作用的必要條件。

本研究還發現，ASA治療組中合并糖尿病、冠心病、高血壓病者對AA的聚集抑制差，表明個體差異與患者自身的危險因素相關。提示口服ASA后不完全的MAR除與ASA的劑量有關外，還與缺血危險性高的疾病相關。文獻報道糖尿病、冠心病、高血壓病患者的血小板黏附性和聚集性是增加的，其中血小板膜復合物生物物理狀態的改變，可能是血小板高反應性和高功能性的決定性因素之一[4]。因此，對于部分合并糖尿病、冠心病、高血壓病的患者可能需要更大一些的劑量。

[1]中華神經病學會,中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志,1996,29(6):379-380

[2]Patrono C,Roth GJ.Aspirin in ischemic cerebrovascular disease:how strong is the case for a different dosing regimen[J].Stroke,1996,27:756-760

[3]Helgason CM,Tortorice KL,Winkler SR,et al.Aspirin response and failure in cerebral infarction[J].Stroke,1993,24:345-350

[4]Sobol AB，Watala C.The role of platelets in diabetes-related vascular complications[J].Diabetes Res Clin Pract,2000,50:1-16