糖尿病、甲亢和甲減

加布里埃拉

引言

早有文獻(xiàn)提出，甲狀腺功能和糖尿病相關(guān)，使用的英文術(shù)語(yǔ)是“thyroid diabetes”；換句話說(shuō)，甲狀腺激素過(guò)多可導(dǎo)致血糖控制不佳。近一個(gè)世紀(jì)內(nèi)發(fā)表的諸多文獻(xiàn)，都是著重研究糖尿病和甲狀腺功能的關(guān)系。相關(guān)文獻(xiàn)（包括以總?cè)丝谒綖榛A(chǔ)和以糖尿病群體為基礎(chǔ)的研究）已經(jīng)對(duì)甲狀腺激素對(duì)葡萄糖代謝影響，進(jìn)行了詳細(xì)的評(píng)估。本文的主要目的是探討這一領(lǐng)域的一些具體問(wèn)題。包括：明確甲狀腺功能異常的發(fā)病率（包括總?cè)丝谒胶吞悄虿∪后w），這兩種疾病基本的病理機(jī)制，以及可能使用的藥物的一些相關(guān)藥理作用。

甲狀腺功能異常的患病率

無(wú)論甲亢或甲減（甲狀腺激素過(guò)多或不足），都是從很輕微的病情開(kāi)始的，此時(shí)生化異常已存在，但還沒(méi)有表現(xiàn)出任何癥狀或體征，因此，最終在臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)，病情可能已經(jīng)非常嚴(yán)重，甚至可能危及生命（如，粘液水腫性昏迷）。

圖1 甲狀腺激素對(duì)體內(nèi)葡萄糖代謝平衡的影響

圖2 甲亢和葡萄糖代謝

調(diào)查的人群不同，患病率也不同。在英格蘭北部進(jìn)行的一項(xiàng)Whickham調(diào)查結(jié)果顯示，明顯存在甲亢或甲減的人，女性至少為2%，男性至少為0.2%。NHANES III調(diào)查的結(jié)果表明，美國(guó)人口有甲減者占4.6%（0.3%為臨床，4.3%為亞臨床），有甲亢者占1.3%（0.5%為臨床，0.7%為亞臨床）。每年有5%～15%從亞臨床甲減進(jìn)展為臨床甲減，其中，甲狀腺抗體陽(yáng)性的女性特別危險(xiǎn)。

亞臨床甲減是甲狀腺功能異常最普遍的形式，它更多發(fā)生在老年女性（60歲以上的女性的患病率高達(dá)20%）。最近，這一結(jié)果受到Surks等人的質(zhì)疑。研究人員重新分析了NHANES的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，血清TSH的值，可能會(huì)隨著年齡的增加而增加。基于此，80歲以上的老年人的TSH水平達(dá)到7.5μU/mL，仍將需被視為正常；這個(gè)年齡組約70%的TSH水平偏高的老年人，被重新歸到年齡相關(guān)的正常范圍（97.5百分位數(shù)以下）。

亞臨床甲亢在中老年群體中也同樣常見(jiàn)，但女性發(fā)病率并沒(méi)有明顯偏高。大約每年有5%的亞臨床甲亢進(jìn)展為臨床甲亢。

主要引起甲減的橋本甲狀腺炎和主要引起甲亢的Graves病(GD)，都屬于自身免疫性疾病。雖然1型糖尿病也是由自身免疫性疾病引起的，但伴有甲狀腺功能異常的1型糖尿病患者并不常見(jiàn)。AITD（自身免疫性甲狀腺疾病）和1型糖尿病可能和同一種基因相關(guān)；這種和同一種基因相關(guān)的特征，被認(rèn)為是自身免疫多腺體綜合征(APS)的一種亞型特征。

Perros等人進(jìn)行的研究表明，1型糖尿病患者的AITD患病率更高。據(jù)報(bào)道，在1型糖尿病女性成人患者，甲狀腺功能異常者高達(dá)31.4%。此外，在1型糖尿病兒童，甲狀腺抗體陽(yáng)性的比例可能上升到20%；已報(bào)告，在1型糖尿病兒童和青少年，約3%～8%已進(jìn)展為自身免疫性甲狀腺功能減退癥。產(chǎn)后甲狀腺炎(postpartumthyroiditis，PPT)，是一種常見(jiàn)的產(chǎn)后一年內(nèi)發(fā)生的甲狀腺功能異常綜合征，以人口為基礎(chǔ)的研究結(jié)果顯示此事件發(fā)生率為4%～6%，而1型糖尿病女性患者的PPT發(fā)生率則高3倍（25%）。

雖然，甲狀腺疾病（臨床或亞臨床）在1型糖尿病患者更常見(jiàn)，但是，一項(xiàng)澳大利亞研究結(jié)果表明，在未知甲狀腺疾病的2型糖尿病女性患者，亞臨床甲狀腺功能減退癥很常見(jiàn)，但此研究結(jié)果為偶然發(fā)現(xiàn)。然而，據(jù)報(bào)告，有GAD65自身抗體的2型糖尿病成人患者，甲狀腺自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加；這一結(jié)果已經(jīng)在兒童患者中獲得證實(shí)。至于存在代謝綜合征的患者，可以預(yù)料，亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率可能會(huì)更高（和沒(méi)有代謝綜合征的患者相比）。這些結(jié)果可歸因于血脂水平異常、肥胖、高血壓和胰島素抵抗（代謝綜合征的各組分）。

考慮到甲亢和甲減這兩種內(nèi)分泌病（endocrinopathies）的較高患病率，探討糖尿病患者的甲狀腺疾病很重要。不過(guò)，只建議篩查1型糖尿病兒童和青少年。TSH應(yīng)在1型糖尿病確診幾星期后進(jìn)行測(cè)試。如果TSH水平正常，患者應(yīng)每1年～2年重復(fù)測(cè)試一次。一旦懷疑有甲狀腺功能異常或甲狀腺腫，就要進(jìn)行甲狀腺功能測(cè)試。對(duì)于糖尿病成人患者，就強(qiáng)制性篩查甲狀腺疾病的問(wèn)題，并沒(méi)有達(dá)成一致意見(jiàn)。

常見(jiàn)的病理機(jī)制

甲狀腺激素對(duì)葡萄糖代謝的影響很大。它可以調(diào)節(jié)血清胰島素水平，反向調(diào)節(jié)相關(guān)激素，影響腸道對(duì)葡萄糖的吸收，影響肝臟生產(chǎn)葡萄糖，還可以影響外周組織（脂肪和肌肉）對(duì)葡萄糖的攝取（圖1）。已知甲狀腺激素在肝臟、骨骼肌和脂肪組織中的作用各不同，但是這些作用都會(huì)涉及到胰島素。甲狀腺激素反向調(diào)節(jié)胰島素水平、刺激肝臟糖異生和糖原分解的機(jī)制可能是，它們首先上調(diào)相關(guān)基因（如，GLUT-4和磷酸激酶，分別涉及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解）的表達(dá)，接著和胰島素協(xié)同作用來(lái)促進(jìn)外周組織攝取和利用葡萄糖。最近，研究人員在人成纖維細(xì)胞確定了另一種受甲狀腺激素調(diào)節(jié)的基因，轉(zhuǎn)錄因子HIF-1α（負(fù)責(zé)上調(diào)糖酵解酶的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)），對(duì)于甲狀腺相關(guān)糖尿病領(lǐng)域仍然屬于一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)。

甲狀腺疾病對(duì)血糖水平的控制有重大影響。當(dāng)發(fā)生甲狀腺功能異常時(shí)，隨之而來(lái)的是葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡的打破（圖2）。胰島素抵抗（主要和肝臟糖異生增加相關(guān)）是甲狀腺激素過(guò)多的一個(gè)特征，并可以用來(lái)解釋以下這個(gè)問(wèn)題，即，伴發(fā)甲亢的糖尿病患者的血糖水平為什么會(huì)惡化？甲亢患者的葡萄糖吸收增加，也就是說(shuō)，因腸道葡萄糖吸收增加導(dǎo)致血糖水平增加，肝臟葡萄糖輸出增加，同時(shí)還伴隨空腹或餐后胰島素和胰島素原水平的增加，游離脂肪酸濃度升高，以及外周葡萄糖攝取和利用增加。在外周組織，大量葡萄糖通過(guò)非氧化途徑，而不是克氏循環(huán)（Krebs cycle，被認(rèn)為是生物體中丙酮酸氧化以及糖類(lèi)、蛋白質(zhì)或脂肪酸轉(zhuǎn)化成能量的重要途徑，反應(yīng)在細(xì)胞的線粒體中進(jìn)行），進(jìn)入細(xì)胞，最終導(dǎo)致葡萄糖代謝的增加。在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的乳酸，返回肝臟進(jìn)入柯氏循環(huán)（Cori cycle，被認(rèn)為是在骨骼肌組織和肝臟之間的能量循環(huán)）。

在甲狀腺功能亢進(jìn)癥，認(rèn)為外周組織攝取葡萄糖在正常水平或有所增加，也已被證明，胰島素刺激的外周葡萄糖攝取減少。在甲狀腺組織，胰島素刺激的葡萄糖攝取功能可能受損，可能是因?yàn)椋黾拥难髁繉?dǎo)致的血清葡萄糖水平下降，進(jìn)而使葡萄糖攝取減少。在甲狀腺功能亢進(jìn)癥，β細(xì)胞功能可表現(xiàn)為正常、下降或增加。然而，觀察性研究結(jié)果顯示，在吸收和基線水平，胰島素釋放都增加（與甲狀腺功能正常的對(duì)照組相比），并認(rèn)為，過(guò)量的胰島素原或許是高胰島素血癥的原因所在。此外，最近的研究表明，甲狀腺激素增加β細(xì)胞的凋亡，而這可能是甲亢患者糖耐量減低的一個(gè)主要因素。

在甲狀腺功能減退癥，糖代謝也受到影響，但其臨床特征不太明顯（圖3）。已證明，甲減患者存在糖耐量減低（與甲狀腺功能正常組相比）。盡管如此，甲狀腺功能減退癥患者的肝臟葡萄糖生產(chǎn)并不受影響或表現(xiàn)為下降，從而抵消了外周組織胰島素抵抗的存在，這可能是合并甲減的糖尿病患者，對(duì)控制血糖的胰島素需求降低的原因所在。在甲狀腺功能減退癥，基線血漿胰島素水平正常或降低。這些調(diào)查結(jié)果表明，甲減患者的內(nèi)源性葡萄糖生產(chǎn)減少。另一方面，最近基于人類(lèi)的研究結(jié)果顯示，在合并有甲減的糖尿病患者，葡萄糖刺激的胰島素分泌增加，可能是對(duì)胰島素抵抗增加（可導(dǎo)致對(duì)β細(xì)胞的需求不斷增加）的一個(gè)反應(yīng)。

盡管這些結(jié)果的大多數(shù)都符合臨床甲減，但是有報(bào)告稱(chēng)胰島素抵抗也見(jiàn)于亞臨床甲減，另外還有一個(gè)可能的機(jī)制是，亞臨床甲減和心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外，已證明，無(wú)論是甲狀腺功能正常的非糖尿病和糖尿病成人患者，在胰島素敏感性的不同層次，TSH水平的微小變化可能對(duì)血脂水平有顯著影響。在伴有甲狀腺功能減低的糖尿病患者，胰島素抵抗和甲減相互作用，可能是動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)鍵因素（圖4）。

盡管甲狀腺功能狀態(tài)通過(guò)只是用來(lái)評(píng)估血漿激素水平，它還是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。T3胞內(nèi)信號(hào)途徑與此有關(guān)。激素水平是通過(guò)一系列的調(diào)控步驟信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到的，此信號(hào)途徑和T3胞內(nèi)濃度、脫碘酶、T3受體亞型的相對(duì)濃度、共激活因子（co-activators）和共抑制因子（corepressors）相關(guān)。這一信號(hào)途徑最終導(dǎo)致了甲狀腺激素功能的組織特異性；組織甲狀腺激素水平和循環(huán)甲狀腺激素水平相對(duì)獨(dú)立。基因Thr92Ala的多態(tài)性（“賦予”了脫碘酶2較低的活性），和某些人群的胰島素抵抗相關(guān)，同時(shí)它還被認(rèn)為是一個(gè)隱藏的調(diào)控機(jī)制。

甲狀腺疾病的干預(yù)策略

甲狀腺功能亢進(jìn)癥的干預(yù)策略，傳統(tǒng)的治療方法包括：抗甲狀腺藥物，放射性碘和手術(shù)。甲狀腺功能減退癥的治療主要是甲狀腺素的替代治療（如，左旋甲狀腺素）。至于亞臨床甲減和甲亢，由于缺乏來(lái)源于臨床試驗(yàn)的確鑿數(shù)據(jù)，給予以證據(jù)為基礎(chǔ)的建議時(shí)必須謹(jǐn)慎，有時(shí)TSH水平稍微異常時(shí)并不能確定。建議給予患者個(gè)性化的治療。對(duì)于存在幾個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者合并亞臨床甲狀腺功能異常時(shí)，應(yīng)考慮治療的目的。

圖3 甲減和葡萄糖代謝

圖4 TSH和血脂的關(guān)系

必須考慮某些特殊的情況。在合并甲狀腺疾病的糖尿病患者，關(guān)注一些常用藥（降糖藥和治療甲亢甲減的藥物）的藥理作用。據(jù)報(bào)道，某些 磺 脲 類(lèi)（ 如，carbutamide, tolbutamide,methahexamide, chlorpropamide）可以抑制甲狀腺激素的合成。此外，已證明，對(duì)于使用甲狀腺素替代療法治療原發(fā)性甲減的糖尿病患者，二甲雙胍可以降低其促甲狀腺激素水平。另一個(gè)需要關(guān)注的問(wèn)題就是，糖尿病患者慎用他汀類(lèi)藥物。因?yàn)椋谖幢淮_診甲減的糖尿病患者使用他汀類(lèi)藥物，通常會(huì)發(fā)生肌病。

甲狀腺激素類(lèi)似物仍在研發(fā)中。它們保留了甲狀腺激素在肝臟、脂肪組織和肌肉的有利作用，同時(shí)糾正了甲狀腺激素對(duì)心臟的不利作用。其中一些化合物，已被證明可以使小鼠的血糖水平降低，并被認(rèn)為是一類(lèi)有希望的降糖藥。

糖尿病合并甲狀腺疾病：長(zhǎng)期的死亡率或發(fā)病率

如前所述，亞臨床甲減和甲亢，都可以使CVD風(fēng)險(xiǎn)增加。只有少數(shù)的研究探討了糖尿病患者存在亞臨床甲狀腺功能異常的不利影響。其中有一項(xiàng)臺(tái)灣的橫斷面研究，涉及588名合并有亞臨床甲狀腺功能減退癥的2型糖尿病患者，并和甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，亞臨床甲減組的腎病發(fā)生率較高（經(jīng)年齡、性別和HbA1c調(diào)整后）。4年后，亞臨床甲退組的心血管事件發(fā)生率較高，進(jìn)一步調(diào)整尿白蛋白和肌酐的比值后，兩組結(jié)果的差異性不顯著。這些結(jié)果和另一項(xiàng)涉及1,170名2型糖尿病患者的橫斷面研究的結(jié)果一致。該研究結(jié)果顯示，相比甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者，合并亞臨床甲減的2型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變發(fā)病率更高。

一項(xiàng)涉及382例2型糖尿病婦女的研究（Fremantle Disease Study）結(jié)果顯示（隨訪9年），血清TSH水平最低層對(duì)于全因死亡和心血管死亡有臨界意義。一項(xiàng)納入該研究的薈萃分析結(jié)果顯示（Haentjens等），與甲狀腺功能正常的對(duì)照組相比，亞臨床甲亢患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加1.49倍。但就整體而言，全球亞臨床甲減患者的死亡率并沒(méi)有增加。不過(guò)，相比甲狀腺功能正常的人群，有合并癥（2型糖尿病，心臟病，中風(fēng)，臀部骨折）患者的全因死亡率顯著增加。另一方面，一項(xiàng)以6，540例糖尿病患者數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)的回顧性分析結(jié)果顯示，相比甲狀腺功能正常的對(duì)照組，TSH基線水平較高的患者組有較低的死亡率（兩組平均年齡匹配，為73歲）。這些研究結(jié)果支持以前的觀點(diǎn)，即，亞臨床甲減患者有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)，主要在65歲以下人群。

結(jié)論

人們?cè)缇驼J(rèn)識(shí)到，甲狀腺功能異常會(huì)影響到血糖代謝的平衡。在甲狀腺功能沒(méi)有及時(shí)糾正的情況下，甲亢患者的血糖控制往往不佳。最近，有人提出組織水平的甲狀腺激素作用的新途徑，無(wú)論甲亢還是甲減，可能都涉及到對(duì)患者同時(shí)存在的胰島素抵抗的認(rèn)識(shí)。

雖然甲狀腺疾病在1型糖尿病患者較普遍，由于共同的自身免疫性發(fā)病機(jī)制，2型糖尿病患者的甲狀腺疾病有相似的患病率。另一方面，代謝綜合征人群的亞臨床甲減發(fā)生率高得多。這些結(jié)果并不奇怪，因?yàn)椋x綜合征的幾個(gè)特征和甲狀腺功能減退有關(guān)。

糖尿病合并甲狀腺疾病，和長(zhǎng)期的發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。治療臨床甲狀腺疾病的益處是顯而易見(jiàn)的，但是，對(duì)亞臨床甲減和甲亢的管理尚未獲得解決，決定性的干預(yù)研究是很有必要的。有人建議對(duì)患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化的治療。對(duì)于存在在胰島素抵抗、血脂異常或糖尿病的患者（有較高心血管風(fēng)險(xiǎn)），在治療他們的亞臨床甲狀腺疾病的時(shí)候，必須認(rèn)真考慮所用藥物的藥理作用。