智能釋藥膠囊內酸堿度測量模塊的設計*

李曉華，劉洪英，賈子如，皮喜田，2* ，鄭小林，2，彭承琳，溫志渝，2

(1．重慶大學生物工程學院生物流變科學與技術教育部重點實驗室，重慶400030;2．重慶大學新型微納器件與系統技術國防重點學科實驗室，重慶400030)

近年來，人體消化道藥物局部吸收特性研究，簡稱為人體藥物吸收研究(Human Drug Absorption，HDA)成為國際制藥領域非常活躍的一項新技術。它主要是對消化道局部的藥物吸收特性進行研究，為新藥的早期開發提供重要基礎數據[1－2]。作為一種無創的人體藥物吸收研究(HDA)手段，消化道定點藥物釋放藥丸(Site-Specific Delivery Capsule，SSDC)得到了廣泛關注和應用[3－7]。SSDC 是一種典型的微型機械電子(Micro-Electro-Mechanical Systems，MEMS)系統，它可以實現消化道無創定點藥物釋放，進而獲取藥物吸收曲線。但是在之前國內外所研究的消化道定點藥物釋放膠囊(SSDC)通常是利用膠囊外的定位系統對膠囊定位進而釋藥[8－9]，這種膠囊結構復雜，需要借助外部資源例如超聲設備、X射線透視機等進行定位[8]，操作過程復雜，消耗能量大，且準確性差。

1972年，Matsushita完善并發展了之前所提出的可吞服膠囊概念，提出了測量pH，壓力等生理參數的測量膠囊[10]。之后，位于紐約州布法羅的SmartPillCorporation推出了SmartPill pH．p Capsule，可用于測量pH值、胃排空時間、食物通過小腸和大腸所需的總的時間和食物通過人體所需的總的時間[11－12]。Medtronic公司研制的 Bravo 膠囊可以吸附在人的食道上實時監測并無線傳輸食道pH值，主要用于檢測胃食管返流癥[13－16]，這些膠囊只是單純地對消化道內的pH值進行測量。本文提出的智能釋藥電子膠囊微系統是將消化道內pH值的測量與消化道定點藥物釋放膠囊(SSDC)中的釋藥系統相結合，實時檢測消化道內pH值，并根據人體消化道內不同部位具有不同的pH值范圍的生理基礎，利用pH傳感器隨時感應所處位置的酸堿度以判定是否已達到目標施藥部位，從而進行釋藥。藥物釋放以后，按照一定的時間間隔采集人體血液，獲得血液中的藥物濃度－時間曲線。這種利用體內pH值進行定位的膠囊具有智能性，既可以實現定點釋放藥物，又解決了消化道定點藥物釋放膠囊(SSDC)所引起的誤差大，耗能多的缺點。

1 pH值智能釋藥電子膠囊的工作原理

pH值智能釋藥電子膠囊微系統包括以下兩個功能模塊:pH酸堿度測量模塊和藥物釋放模塊。pH酸堿度測量模塊又包括傳感器模塊、測量電路模塊、微處理器模塊和電源管理模塊。智能釋藥電子膠囊微系統結構如圖1所示。系統內酸堿度測量模塊的主要功能是:完成消化道內pH值的檢測，對pH值電壓信號進行放大濾波等處理，再將信號傳輸到微處理器，如果測量的pH值滿足微處理器內所設定的要求，則微處理器觸發藥物釋放模塊，藥物釋放模塊完成對藥物的釋放。其中，傳感器模塊主要是通過pH傳感器來感知消化道中的酸堿度，再將所測得的電信號傳至測量電路模塊，對其進行放大濾波等處理。微處理器模塊對放大后的電信號進行模數轉換，將模擬電信號轉換成微處理器所識別的數字信號，微處理器內部所裝載的程序完成對pH值信號的判斷，判斷所測的pH值是否符合程序的設定，如果符合，則觸發釋藥模塊，釋藥模塊負責藥物的釋放。如果所檢測的pH值不符合程序的設定，則微處理器會根據內部所設程序返回繼續進行監測。

圖1 pH值智能釋藥電子膠囊結構圖

2 酸堿度測量模塊

2．1 pH傳感器模塊

目前，應用于消化道pH檢測的pH傳感器主要有三種，玻璃電極，銻電極，和氫離子敏感柵(Ion Sensitive Field Effect Transistor，ISFET)[16]。玻璃電極可重復利用，響應時間快，精度較高，受溫度的影響小，但是其價格高，體積大，不易集成在膠囊中[17－18]。氫離子敏感柵(ISFET)壽命短，價格高，發展不成熟[16，19－20，26]，銻電極是一種氧化還原固體電極，可以小型化，成本低[18，21]，當金屬銻與被測溶液進行接觸后，則會發生化學反應，反應方程式如下:

式中:ΦSb為銻電極電位(V)為銻電極在298．2 K，H+活度為1時的電位，即標準電極電位(V)，R為氣體常數 8．314，T為測試介質溫度(K)，F 為法拉第常數 96 500，αSb，αSb2O3，αH2O，αH+為反應物的活度(mol/L)。由式(2)可以得出，在溫度T和為定值的前提下，銻電極電位ΦSb隨著pH的改變而呈線性改變[20]。我們選用的pH傳感器為銻電極(南京中科電極有限公司)，外型呈圓柱狀，長度為0．9 mm，直徑為0．5 mm。銻電極由參比電極和pH電極兩部分組成，測量范圍為1 pH～9 pH，靈敏度為40 mV～50 mV，精度小于0．2 pH，但是在人體內腸胃中液體的pH值相差范圍較大，食道的pH值在7左右，胃液的pH值在1～4之間，而腸道內的 pH值在 6．6～7．5之間[24－25]，三者之間相差的為 2．6 ～6．5 個 pH 點，故能滿足需求。

2．2 測量電路模塊

由銻電極的兩個輸出端pH電極和參比電極兩端輸出的為電壓信號，電壓信號根據pH的改變而變化。測量電路模塊將pH電極和參比電極的信號進行放大，去除干擾信號，使pH傳感器輸出電壓與A/D轉換器輸入信號相匹配。測量電路由OP07組成一個電壓跟隨器和一個減法器，如圖2所示。電壓跟隨器是高輸入電阻，低輸出電阻可以提高帶載能力，主要起隔離，緩沖，濾波的作用。減法器可以抑制共模電壓，提高測量精度。

圖2 pH傳感器的測量電路

2．3 微處理器模塊

為了滿足低功耗，體積小的需求，微處理芯片選用的是采用納瓦技術的8位單片機PIC12F683。為了節省電量，單片機采用間隔采樣，每隔5 s采樣一次，單片機開始工作后，系統對輸入，輸出端口，AD轉換器，以及定時器進行初始化，然后進入微功耗休眠狀態，此時，計數器T1開始計時，計時到5 s，單片機從休眠狀態中喚醒，片內的A/D轉換器開始對消化道中的pH值進行采樣，并將此時的采樣值與5s前所采的值相比較，若兩者之差為一定的數值，此數值在單片機內所設程序的數值范圍內，則認定膠囊此時達到了預定的位置，觸發釋藥，若兩者之差值不在所設定范圍之內，則返回，進入休眠狀態，休眠5 s后進行下一次采樣。流程圖見圖3。

圖3 微控制芯片算法流程圖

2．4 電源模塊

在膠囊的供能方面，3枚索尼SR9xx高能紐扣電池為整個系統供電，整個系統采用低功耗設計，以滿足對整個腸道進行一次檢查的能耗需求。電源控制模塊內部包含一個常閉型磁簧開關，而在膠囊外部放有一塊永久磁鐵，由于永久磁鐵會產生一定的磁場，當常閉型磁簧開關接近磁場時，則處于開路狀態，而磁場遠離后，則會恢復閉合狀態。因此，利用常閉型磁簧開關的這種特性，將封裝好的膠囊在使用之前放入一個具有特定磁場方向的永磁場盒子中，使磁簧開關處于斷開狀態，此時電池不提供電源，各個模塊均不工作，當要使用膠囊時，將膠囊從永磁場盒子中取出，此時磁簧開關閉合，電池為各個模塊提供電量，膠囊開始工作。膠囊在體內運行的過程中，測量電路模塊，微控制芯片模塊，以及釋藥模塊是消耗能量的主要單元，它們的最大功耗測量結果見表1，測量電路模塊的最大功耗為12．74 mW，微控制芯片模塊的最大功耗為22 mW，釋藥模塊的最大功耗為120 mW[22]，最大總功耗為 154．74 mW。同時，在測量過程中，我們采用間隔測量，每隔5 s進行一次pH值采樣，故功耗要小于154．74 mW。高能紐扣電池可以滿足pH值智能釋藥電子膠囊的需求。

表1 pH值智能釋藥電子膠囊各模塊最大功耗的測量結果 單位:mW

3 釋藥模塊

在釋藥模塊中，我們采用新型的微推進技術，當AD轉換器所采取的pH值滿足單片機所設定的要求時，單片機PIC12F683則輸出脈沖信號，促使釋藥控制電路接通，觸發微推進器開始工作，推進劑燃燒產生的高壓氣體迅速推動活塞向前移動，將密封活塞推出，藥液釋放到消化道中[22]。

4 實驗與結論

4．1 pH傳感器性能測試實驗

我們通過離體實驗來驗證pH傳感器的檢測效果。測量之前，將銻電極浸入pH=6．86緩沖溶液(KH2PO4和NaH2PO4混合配制而成)，我們利用濃H2SO4分別配置成pH為1～8區間的酸度值的溶液，裝入編號為1～9的試管中，具體各個pH值見表2，酸度值由酸度計(上海宇隆儀器有限公司pHS－25C)進行測量標定。直流電源(揚中科泰CALTEK公司CA17303D直流穩壓電源)為測量電路供電，將測量電路的輸出端接至數字萬用表(美國安捷倫 Agilent 34401A)。打開電源，將pH傳感器依次浸入所配制的pH值溶液中，讀取數字萬用表的電壓數值，隔2 min測量一次，共測3次，記錄輸出電壓值見表2。溫度定為室溫20℃。

表2 pH電極對不同pH值溶液的電位響應

在體外實驗中，可以看出銻電極所測電壓會因溫度的變化而漂移，但人體中消化道的溫度變化范圍較小，人體胃部的溫度為36．7±0．5℃，而腸道的溫度在 36．9 ℃ ～37．9 ℃ 左右[23]，兩者之間的溫度差在0．3℃ ～1．7℃，溫度的誤差在這可忽略不記。表2中可以看出pH傳感器也會隨著時間的變化而漂移，所測結果與線性結果(圖4)有偏差。在溫度與時間漂移所允許的誤差內，測得pH傳感器的靈敏度為43．5 mV/pH。食道，胃液和腸液三者之間相差2．6 pH～6．5個pH點，根據表2可以計算出，在三者之間pH所測的電壓差為113．1 mV～282．8 mV。將此差值存儲在單片機程序內。

圖4 時間為2 min時所測電位與pH值的關系圖

4．2 酸堿度模塊在體外胃腸液動態測量實驗

選取兔子一只，重約2．5 kg，禁食一天，每隔3 h喂其飲水一次。在兔子耳緣靜脈注射空氣30 mL，使其死亡，對兔子進行食道，胃部，腸道進行解剖，用容量為10 mL的注射器抽取適量的食管液體，胃液與腸液分別放入試管A、試管B和試管C中。測量電路和單片機已焊制成PCB板，直徑為8 mm。膠囊樣機直徑為9 mm，長為2．5 cm(見圖5)，單片機PIC12F638的輸出端管GP2腳連接發光二極管和電阻，電阻端接地。當pH傳感器所測電壓符合單片機內所設程序時，則單片機的輸出端GP2口由原來低電平變為高電平，二極管變為光亮狀態。

圖5 膠囊樣機及PCB板圖

首先將pH傳感器前端緩慢浸入pH=6．86的緩沖溶液進行校正，避免PCB板接觸到所測溶液。接通電源，PCB板和pH傳感器開始工作，將pH傳感器先浸入試管A中，隔15 s左右后，再浸入試管C管的腸液中，此時發光二極管未發生變化，之后，將先前浸入試管C的pH傳感器再浸入到試管B中的胃液中，發光二極管為光亮狀態。關閉電源，將pH傳感器前端再次緩慢浸入緩沖液中進行校正，依次表3的順序將傳感器分別浸入溶液A，溶液B，溶液C，發光二極管的明滅情況如表3所示。同時，從表3中可以得出pH傳感器和PCB板在食管液，腸液及胃液的粘滯環境中可以正常工作，對于不同的pH值的變換為相應的電壓值，可以準確的觸發單片機所設程序。

表3 發光二極管根據pH值的不同的變化情況

5 結語與展望

本文提出的基于pH值智能釋藥電子膠囊微系統內的酸堿度模塊能較為準確的檢測出食道，胃部和腸道的酸堿度，三處的酸堿度之差能準確地觸發釋藥系統。系統具有無創性，實時性，低功耗等特點，且系統不需要定位系統，而是根據酸堿度決定是否要釋藥，具有智能性。微創，無創是生物醫學工程發展的重要方向。由于膠囊可以吞服，并且可以診斷及治療一些消化道疾病，因此膠囊系統將逐步取代傳統的插管與灌注方式。此外，多功能化，智能化是藥丸式微型診療儀器總的發展趨勢。對于消化道生理參數監測膠囊來說，可以同時監測如壓力，pH值，顏色等多個生理參數，并且將其與釋藥系統，體外分析系統一體化，使診斷與治療同步進行。智能化是發展的必然趨勢，隨著MEMS技術，納米技術，微機器人技術，微型發電機技術以及材料技術等多種新技術的進一步發展與相互融合，膠囊系統會更為強大，更加人性化。

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