不同手術方式聯合術后放療對外陰鱗癌預后的影響

孫學明 張彥娜 梁東霞

外陰癌是1種不常見的女性生殖器惡性腫瘤，其發生率大約每年10萬人中1～2例，約占女性生殖系統惡性腫瘤的3%～5%，其中最多見的為外陰鱗狀細胞癌。手術治療是外陰癌主要的治療手段。Taussig(1940)和Way(1948)提出的外陰根治性切除+腹股溝淋巴結清掃術曾是外陰癌的標準術式，采用這種術式的5年生存率約為70%，但術后并發癥多，患者生存質量明顯下降。近年來，隨著對外陰癌及淋巴結轉移規律的不斷探索，以及新型化療藥物的不斷研發和放療設備及技術的不斷改進，輔助治療的地位在不斷加重，外陰癌的治療方式越來越傾向于個性化。我們回顧分析，1980年～2005年我院收治的150例外陰鱗癌的臨床病理資料，以探討影響外陰癌患者預后的各項臨床病理因素及不同手術方式聯合術后放療對外陰鱗癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般情況

1980年1月至2005年12月，中山大學腫瘤防治中心收治的、并經病理檢查證實為外陰鱗癌患者150例，中位年齡62歲(32～84歲)。按照FIGO(2009)分期，可明確分期者101例［(行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術者)］，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為 58、3、36、4 例。

治療方式:行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術者101例，術后確定淋巴結轉移者40例，7例術后輔助放療;行外陰廣泛切除+腹股溝腫大淋巴結切除術者9例，術后均發現淋巴結轉移，6例術后輔助放療。行外陰廣泛切除術者40例，10例術后輔助放療。術后放療照射野均為腹股溝淋巴結引流區和(或)盆髂淋巴結引流區，采用60Co或直線加速器合并電子線照射。腹股溝采用垂直照射，野中軸相當于腹股溝韌帶，上、下界平行于該韌帶，內側達恥骨結節。盆腔腹股溝區的放照射野上界為恥骨聯合上緣上8～10 cm，相當于第5腰椎上緣;下界為恥骨聯合上緣下4～5 cm，相當于閉孔膜處;外界為股骨頭中線，內界為臍恥連線外2 cm。每次照射劑量為2 Gy，每周5次，總劑量為30～69 Gy。

隨訪時間為3.7～297.7個月，中位隨訪時間為79.7 個月。

1.2 預后評價方法

采用總生存時間及無進展生存時間進行預后評價?？偵鏁r間為入院時間到末次隨訪時間或死亡時間，失訪者以末次隨訪時間計算。無進展生存時間為入院時間到腹股溝區域復發或遠處轉移的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件進行統計分析，離散型變量的比較采用χ2檢驗，生存率計算采用壽命表法，預后比較采用Kaplan-Meier法。多因素預后分析采用Cox回歸分析。

2 結果

2.1 各臨床病理因素對外陰癌患者預后的影響

臨床病理因素中，年齡(P=0.008)、FIGO分期(P＜0.001)、腫瘤位置(P=0.010)、細胞分化(P=0.013)、淋巴結轉移與否(P=0.005)、淋巴結轉移個數(P ＜0.001)、淋巴結囊外擴散(P=0.027)和治療失敗模式(P=0.005)，是影響患者總生存時間的危險因素。FIGO分期(P=0.002)、淋巴結轉移與否(P=0.008)、淋巴結轉移個數(P＜0.001)和淋巴結囊外擴散(P=0.001)，是影響患者無進展生存時間的危險因素，見表1。

將上述單因素分析有統計學意義的臨床病理因素納入到Cox回歸模型進行多因素分析，結果顯示:淋巴結轉移個數為影響患者總生存時間(P＜0.001)及無進展生存時間(P=0.002)最重要的獨立預后因素(表2)。

2.2 不同治療方式對外陰癌患者預后的影響

本組中術后輔助放療的中晚期患者共23例，其中行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術+放療者7例，所有患者均行＞50 Gy的外照射治療，無治療失敗病例(5年無進展生存率為100%)，2例死于心血管疾病，5年生存率為71%。行外陰廣泛切除+腹股溝腫大淋巴結切除術+放療者6例，放療劑量均≥50 Gy，5年生存率為25%，3例出現腹股溝淋巴結復發或遠處轉移，5年無進展生存率為50%;行外陰廣泛切除術+放療者10例，5年生存率為46%，3例出現腹股溝淋巴結復發或遠處轉移，5年無進展生存率為62%。另外，行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術，術后發現淋巴結轉移，但未行術后輔助放療者30例，5年生存率為67%，4例出現腹股溝淋巴結復發或遠處轉移，5年無進展生存率為84%。4種不同治療方式患者5年生存率及5年無進展生存率比較，均有明顯差異(P=0.031，P=0.016)。

行外陰廣泛切除術+放療的10例早期患者中，術前檢查(包括影像學檢查)均未發現明顯腫大淋巴結，5年生存率為46%，有3例出現腹股溝淋巴結復發或遠處轉移，5年無進展生存率為62%。行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術的患者中，術前檢查未發現明顯淋巴結腫大的早期患者81例，5年生存率為84%，有2例出現腹股溝淋巴結復發或遠處轉移，5年無進展生存率為97%。行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術者，5年生存率和5年無進展生存率均明顯高于行外陰廣泛切除術 +放療者(P=0.010，P ＜0.001)。

行術后輔助放療的23例中晚期患者中，全量放療者(放療劑量50～60 Gy)15例，5年生存率為49%，未行全量放療者(放療劑量＜50 Gy)8例，僅有1例生存超過5年，5年生存率為13%，行全量放療者預后明顯好于未行全量放療者(P=0.022)。

表1 單因素分析臨床病理學因素對患者總生存時間及無進展生存時間的影響

表2 多因素分析臨床病理學因素對患者總生存時間及無進展生存時間的影響

3 討論

淋巴結狀態是外陰癌重要的預后因素，這個觀點已經被廣泛接受。本研究顯示，陽性淋巴結個數不僅是外陰癌總生存時間最重要的獨立預后因素，也是無進展生存時間的獨立預后因素。GOG的一項研究顯示陽性淋巴結個數是最重要的獨立預后因素［1］。Lataifeh等報道腹股溝淋巴結陰性患者與1個淋巴結陽性患者5年生存率相近(66.6%和67.3%)，≥2個淋巴結陽性患者5年生存率明顯下降，為26.1%［2］。同時，也有研究顯示，腹股溝陽性淋巴結大小及是否有囊外擴散是預后的重要影響因素［3，4］。在FIGO的2009分期中也將陽性淋巴結個數、形態納入分期。正是因為淋巴結狀態對外陰癌預后的重要作用，所以尋找1種安全有效的治療方式才顯得如此重要。

本研究中，對于腹股溝淋巴結轉移共3種處理方式:單純放療，腹股溝淋巴結活檢或腫大淋巴結切除術+放療，腹股溝淋巴結清掃術+放療。我們將無進展生存時間定義為，從入院時間開始到腹股溝區域復發或遠處轉移的時間。因為很多研究證實外陰癌如出現腹股溝區域復發或遠處轉移，則預后明顯差于外陰原位復發者。而且，在我們的研究中，術后輔助放療的靶區均為腹股溝引流區和(或)盆腔淋巴結引流區。所以，相對于外陰原位復發，將腹股溝區域復發或遠處轉移設定為無進展生存的終點更有意義。

1998年，Manavi等對65例T1N0-1期患者施行局部外陰腫物切除加腹股溝區照射，5年存活率達93.7%，與行外陰癌病灶切除加腹股溝淋巴結清掃者相比無明顯差異［5］。Perez等研究后也認為對T1-2N0期的患者采用單純放療或局部病灶切除加術后輔助放療，能有效降低術后并發癥發生率，且療效與傳統手術相比無差異性［6］。Katz等對行不同治療方式的外陰癌患者進行的研究顯示，行淋巴結清掃術、行單純腹股溝區放療與行淋巴結清掃術+放療的患者相比，淋巴結復發率相近(16%、13%和16%)，但單純放療可減少術后并發癥的發生［7］。

相反地，GOG的一項前瞻性研究(GOG88)將淋巴結陰性患者隨機分成單純腹股溝放療組和腹股溝淋巴結切除組，結果發現27例初次接受腹股溝放射治療的患者中就有5例出現復發，放療組局部復發率明顯高于手術組［8］。van der Velden等對3個研究進行回顧后發現，相對于手術，腹股溝區放療后淋巴結復發率更高，建議對于外陰癌患者，手術仍是首選治療方法［9］。

我們研究也發現，對于術前檢查未發現明顯腫大淋巴結的早期患者，行外陰廣泛切除術+放療者5年生存率僅為46%，10例中即有3例出現腹股溝淋巴結復發或遠處轉移，預后明顯差于行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術者。而對于淋巴結陽性的中晚期患者，即使在外陰廣泛切除+腹股溝腫大淋巴結切除術后補充全量放療，預后仍然不佳，5年生存率僅為25%，且有50%患者復發。

Hyde等在2007年的研究將患者分為行腹股溝腫大淋巴結切除加術后腹股溝區放療組和腹股溝淋巴結清掃組，兩組腹股溝區域復發率無明顯差異，而在總生存時間和無進展生存時間上，前者明顯好于后者。但其他的研究也顯示，治療方式并不是獨立的預后因素，且腹股溝淋巴結清掃組的陽性淋巴結數量明顯高于腹股溝腫大淋巴結切除加術后腹股溝區放療組［10］。尤其對于最后一個結論來說，若腫大淋巴結切除術后的放療靶區，未將某些殘留的陽性淋巴結包括在內，則很容易造成腹股溝區域復發或遠處轉移，而行淋巴結清掃術+放療可最大限度地避免這類情況發生。我們研究中，行外陰廣泛切除+腹股溝淋巴結清掃和(或)盆腔淋巴結清掃術+全量放療的患者無1例復發，預后明顯好于其余治療方式患者。對淋巴結陽性的中晚期患者，行腹股溝淋巴結行清掃術，術后補充全量放療者預后最好，但因病例數較少，仍需以后繼續收集病例進一步研究。另外，在FIGO2009分期中對腹股溝淋巴結狀態做了詳細的描述，而只有行腹股溝淋巴結清掃才能徹底明確淋巴結狀態。因此，對于有條件行淋巴結清掃者，還是建議先行淋巴結清掃，以明確淋巴結狀態，然后根據術后淋巴結轉移情況決定是否行輔助放療。但是在本研究中并未包括治療后并發癥的分析，因此，對于術后放療后并發癥(尤其是下肢水腫問題)的處理，還需要進一步觀察研究。

［1］ Homesley HD，Bundy BN，Sedlis A，et al.Assessment of current International Federation of Gynecology and Obstetrics staging of vulvar carcinoma relative to prognostic factors for survival(a Gynecologic Oncology Group study)〔J〕.Am J Obstet Gynecol，1991，164(4):997.

［2］ Lataifeh I，Nascimento MC，Nicklin JL，et al.Patterns of recurrence and disease-free survival in advanced squamous cell carcinoma of the vulva〔J〕.Gynecol Oncol，2004，95(3):701.

［3］ Paladini D，Cross P，Lopes A，et al.Prognostic significance of lymph node variables in squamous cell carcinoma of the vulva〔J〕.Cancer，1994，74(9):2491.

［4］ OrigoniM，Sideri M，Garsia S，et al.Prognostic value of pathological patterns of lymph node positivity in squamous cell carcinoma of the vulva stageⅢ and Ⅳ A FIGO〔J〕.Gynecol Oncol，1992，45(3):313.

［5］ Manavi M，Berger A，Kucera E，et al.Does T1，N0-1 vulvar cancer treated by vulvectomy but not lymphadenectomy need inguinofemoral radiation?〔J〕.Int JRadiatOncol Biol Phys，1998，42(2):335.

［6］ Perez CA，Grigsby PW，Chao C，etal.Irradiation in carcinoma of the vulva:factors affecting outcome〔J〕.Int JRadiat Oncol Biol Phys，1998，42(2):335.

［7］ Katz A，Eifel PJ，Jhingran A，et al.The role of radiation therapy in preventing regional recurrences of invasive squamous cell carcinoma of the vulva〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57(2):409.

［8］ Stehman FB，Bundy BN，Thomas G，et al.Groin dissection versus groin radiation in carcinoma of the vulva:a Gynecologic Oncology Group study〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，24(2):389.

［9］ van der Velden K，Ansink A.Primary groin irradiation vs primary groin surgery for early vulvar cancer〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2001，4:CD002224.

［10］ Hyde SE，Valmadre S，Hacker NF，etal.Squamous cell carcinoma of the vulva with bulky positive groin nodes-nodal debulking versus full groin dissection prior to radiation therapy〔J〕.Int JGynecol Cancer，2007，17(1):154.