托伐普坦片治療低鈉血癥的效果及安全性觀察

高 倩

血鈉對于血管內外液體容量以及滲透壓的維持很重要，并受到嚴格調節以保證中樞和外周神經系統的正常功能。血鈉濃度受壓力感受器和滲透壓感受器相互作用以及中樞神經系統和神經激素系統的復合調節。其中渴感和血管加壓素的調節最重要。血鈉平衡的紊亂可導致一系列癥狀，包括從輕度的認知運動障礙，直至痙攣、昏迷和病死。

低鈉血癥指血清Na+<135 mmol/L，可分為低容量性、正常容量性和高容量性低鈉血癥，是住院患者中最常見的電解質異常。有報道血鈉濃度低于135 mmol/L的發生率為6%～15%，嚴重低鈉血癥（血鈉濃度低于135 mmol/L）估計的發生率大約1%～4%。

通常對于輕度無癥狀低鈉血癥的治療是糾正潛在病因并限水（一般1 L/d）。但從臨床治療實踐上來看，長期限水對多數患者會造成不適，特別是門診患者很難執行長期限水治療。本研究觀察口服托伐普坦片對低鈉血癥患者的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例資料 入選的對象為2008-06～2010-06在筆者所在醫院住院患者38例。病因為充血性心力衰竭、肝功能衰竭伴腹水形成、慢性腎功能不全或抗利尿激素分泌不當（SIADH）等疾病引起血管加壓素過度分泌，從而導致體液潴留和低鈉血癥，并且符合以下條件：①簽署知情同意；②年齡18～80歲，男女不限；③隨機分組之前血鈉<135 mmol/L。

1.2 方法 將38例患者隨機分為兩組，各19例，接收隨機、雙盲，常規治療加安慰劑平行對照研究，受試者隨機分配進入試驗組（常規治療+托伐普坦）和對照組（常規治療+安慰劑），共治療7 d。試驗治療需住院完成。

試驗藥物在上午8時前后口服。服藥后8 h和24 h測定血鈉，根據血鈉濃度變化情況調整服藥劑量。首先服用15 mg（1片）的劑量，如血鈉濃度與前1 d的測量值（22～24 h前）相比，增加量<5 mmol/L且血鈉濃度≤135mmol/L，則調節給藥劑量至30 mg。服用30 mg劑量仍未達到上述要求，則劑量增加至60 mg，治療期前3 d進行劑量調整，第4～7天維持劑量，不再進行劑量調整。

如受試者服藥后血鈉濃度>135 mmol/L或者與前1 d測量值相比的變化量≥5 mmol/L，則不用調節給藥劑量。如服藥第1天的血鈉增加速度過快（>12 mmol/L·d或>8 mmol/L·8 h） 或血鈉超出正常范圍上限（145 mmol/L），重復測定血鈉，可考慮暫停下次服藥或減少試驗藥物或利尿藥劑量，或將患者退出試驗。

1.3 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件包處理數據，以±s表示正態分布的數據，組間對比采用t檢驗，率的比較用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后主要指標變化 治療前各項指標兩組比較無顯著性差異（P>0.05），治療后試驗組尿量明顯低于對照組（P<0.05）；試驗組血滲透壓及血鈉濃度明顯高于對照組（P<0.05）；試驗組尿鈉濃度與對照組比較無顯著性差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組主要試驗室指標（±s）

表1 兩組主要試驗室指標（±s）

?

2.2 對體重影響 服藥前與服藥7 d后患者體重組間無顯著性差異（P>0.05），服藥后體重較前有所降低，降低幅度為（1.48±0.56）kg。

2.3 對血壓（SBP/DBP）及心率的影響 兩組患者治療后血壓和心率的變化均在正常值范圍內，見表2。

表2 兩組患者治療前后血壓及心率（±s）

表2 兩組患者治療前后血壓及心率（±s）

?

2.4 不良反應 出現口渴1例次，單核細胞減少1例次，口干2例次，程度均為輕度，持續時間為2～3 d，與藥物無關。未見其它不良反應。肝、腎功能、血常規和尿檢驗與服藥前無明顯變化。

3 討 論

血管升壓素（抗利尿激素.ADH）受體有3型種類，為V1、V2和V3型受體，其中V2受體存在腎臟集合管水平，調節加壓素的抗利尿作用。托伐普坦阻滯V2受體。由于其有排水作用且并不增加電解質排泄，臨床主要用于低鈉血癥、心力衰竭、多囊腎病患者。

血漿滲透壓是生理情況下AVP釋放分泌的最主要影響因素，其中鈉離子又起主要作用，細胞內失水使下丘腦視上核細胞及視上核附近的滲透壓感受器細胞皺縮，刺激AVP的釋放并增強AVP的產生[1]，滲透壓下降，抑制AVP的釋放。實驗證明：發生抗利尿AVP釋放的血漿滲透壓閾值為287 mosm/kg·H2O[1]， 血漿滲透壓低于287 mosm/kg·H2O時，ADH分泌即被抑制。本文兩組患者的血漿滲透壓均很低，AVP釋放受抑制，經限制補液量、補高滲鹽水以提高血漿滲透壓，AVP開始釋放，并隨下丘腦視上核功能恢復而逐漸正常產生并釋放。

血容量及低血壓對AVP釋放有調節作用。血容量減少造成靜脈回流減少，刺激左右心房及腔靜脈、肺靜脈的血容量感受器，降低該處到下丘腦的張力性抑制的神經沖動，刺激AVP的釋放，減少尿量。

本文試驗組19例采用托伐普坦并嚴格限制水入量和糾正缺鈉的治療方案，限水以降低有效血容量，促進AVP的釋放，達到治療目的，取得較好的療效。

本文38例低鈉血癥的特點：①多有不同程度慢性失鈉的病史，且多以慢性缺鈉性低鈉血癥為主；其原因為長期過分限鹽或無鹽飲食；經常使用利尿劑，導致過多的鈉離子從尿路排除；腎小管功能受損，排鈉增多；氮質血癥時嘔吐、腹瀉，鈉丟失過多，在以上失鈉的同時也容易失鉀，故也常伴有低鉀血癥；②多為低容量性低鈉血癥，表現為體重減輕、皮膚干燥、尿量減少、血壓降低等，如果不注意控制飲水量或補液量超過補充電解質的量，就會加重低鈉血癥；有效血容量的降低使腎小球率濾過率降低，可加重氮質血癥；③雖然是重度低鈉血癥，但大多數患者中樞神經系統癥狀無或輕，說明慢性低鈉血癥發生神經系統癥狀以及腦水腫的嚴重程度都遠低于急性低鈉血癥[2]，因為是慢性低鈉血癥，血漿滲透壓短時間內改變不明顯，或由于糖尿病患者血糖增高緩和了血漿滲透壓的降低，平時患者低鈉血癥的癥狀不明顯，一旦在某些誘因作用下如嚴重嘔吐、腹瀉、大量利尿等就會發生嚴重的低鈉血癥而出現明顯癥狀或中樞神經系統癥狀；因此早期輕中度低鈉血癥常不易被發現或重視；④血鈉濃度降低程度與臨床癥狀輕重并不完全一致，有些患者血鈉濃度低于115 mmol/L，臨床表現僅有乏力、食欲減退，說明血鈉濃度值與神經系統損害的癥狀輕重并不一定相關，而與血漿滲透壓下降的速度和程度有關[3]；重度低鈉血癥或血清鈉離子濃度快速下降的患者，可出現昏睡、驚厥、昏迷、腦疝及病死。

在治療低鈉血癥前，應判斷患者是急性低鈉血癥（<45 h）還是慢性低鈉血癥（>48～72 h）、是低容量性還是高容量性、是缺鈉性還是稀釋性。應詳細詢問病史，包括飲食、尿量、治療藥物、最近補液情況等；體檢時要注意血壓、脈搏、眼眶、皮膚情況等；實驗室檢查除要了解其血鈉濃度，還要了解其血漿滲透壓，低鈉血癥伴血漿滲透壓降低才是真正的低鈉血癥。由于慢性腎功能衰竭常出現高血壓，當有效血容量降低時血壓下降不一定很低，因此不能單憑血壓的高低值來判斷血容量的正常與否；糖尿病腎病常伴有明顯的低蛋白血癥，即使血容量明顯降低也可出現水腫，常會誤為稀釋性或急性低鈉血癥。慢性腎功能衰竭合并低鈉血癥的臨床癥狀與一般低鈉血癥癥狀相似，但臨床上對低鈉血癥出現的癥狀，容易想到是原發病加重如尿毒癥或尿毒癥腦病、紅斑狼瘡性腦病等，忽略了低鈉血癥，甚至有時低鈉血癥是此次疾病的主要矛盾。低鈉血癥只要及時合理治療，預后良好，如果不能對低鈉血癥及時診斷和正確處理，必將延誤治療，造成患者腦水腫、腦疝病死。

常規利尿劑會導致神經激素激活并進一步刺激血管加壓素的不適當的釋放，導致更多的游離水潴留并使滲透壓進一步下降，所以低鈉血癥的治療，尤其在失代償性充血性心功能衰竭的臨床情況下，較為困難。同樣，對于肝硬化伴腹水形成以及抗利尿激素分泌不當時，常規利尿劑的治療效果較小甚至完全不適宜。而托伐普坦是一種新型的血管和加壓素V2受體拮抗劑，藥理研究顯示具有水利尿作用并且不伴有明顯電解質喪失。因此，托伐普坦合用常規利尿劑是治療低鈉血癥、緩解體液潴留癥狀的有效方法，可減少常規利尿劑的用量和不良反應。

本文結果顯示，通過托伐普坦的治療，大多數患者血鈉恢復正常，尿量增加，減少了限制液體患者數量；口服托伐普坦能改善患者癥狀，且其低血鈉恢復正常，尿量增加，因此減少了限制液體的患者數量；口服托伐普坦能改善患者與低血鈉相關的癥狀和體征，并且無嚴重并發癥。

[1]金自孟.中樞性尿崩癥[M].現代內科學.北京：人民軍醫出版社，1995.2536-2547.

[2]陳灝珠.實用內科學（上冊）[M].第12版.北京：人民衛生出版社，2005.979-980.

[3]俞雨生.低鈉血癥的診斷與治療[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2000，9（6）：550-551.