小腎癌4D THRIVE動態增強掃描參數與腫瘤血管生成的相關性研究

李曉夫，高 穎，趙 明，張鐵成，付 曠

（1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院磁共振成像診斷科，黑龍江 哈爾濱 150086；2.哈爾濱工業大學放射科，黑龍江 哈爾濱 150001）

直徑≤3.0cm的腎癌被定義為小腎癌（Small renal cell cacinoma，sRCC）[1]，由于腫瘤較小，患者很少有明確的臨床癥狀，了解腫瘤的生物學行為及腫瘤血管形成，對sRCC治療方式的選擇、改善預后、提高生存率均有著重要意義。非侵襲性的MRI動態增強（Dynamic contrast enhancement of MRI，DCEMRI）能反映對比劑在瘤體內的動態分布過程，提供腫瘤血管的滲透率及灌注信息[2]。本研究嘗試用利用4D THRIVE動態增強序列對臨床疑似sRCC患者進行檢查，探討sRCC DCE-MRI動態參數與MVD、VEGF之間的相關性，為sRCC診斷提供更加豐富的信息，并為治療方案的合理制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2008年5月~2010年10月在我院進行腎臟4D THRIVE DCE-MRI檢查并經病理證實的小腎癌患者共30例。所有患者在檢查前均被告知本項研究目的，并簽署知情同意書。其中，男22例，女8例，年齡32～73歲，平均47.5歲。臨床癥狀：血尿8例，腰痛10例，無任何癥狀健康體檢發現者12例。手術在DCE-MRI檢查后1個月內進行，病灶直徑為0.8~3.0cm，平均2.4cm。

1.2 MR檢查方法

使用Philips Achieva 3.0T X-series超導磁共振儀，采用6通道Sense Torso相控陣表面線圈，先行常規MRI掃描，掃描參數：T1WI-FFE，TR 250ms，TE 2.3ms，Flip 75°；T2WI-FSE，TR 1751ms，TE 80ms，FOV 24×24，NEX=2，矩陣 416×416，層厚6.5mm。平掃發現病灶后，啟動4D THRIVE序列進行軸位掃描，掃描參數：FFE-T1WI，TR 4.1ms，TE 1.5ms，掃描時間20s，NEX=2，層厚1.0mm，層距0mm，一次屏氣采集180層，掃描矩陣512×512，FOV 24×24，Flip 90°。經高壓注射器快速團注釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），用量為0.1mmol/kg體重，流速為3.0ml/s，造影劑注射完后，以同樣流速團注20ml生理鹽水。

1.3 圖像后處理

掃描結束后，將THRIVE增強原始數據傳送至View Forum后處理工作站，使用Volume analysis高級分析軟件，選取病灶實質部分、強化最明顯的區域作為感興趣區（ROI），盡量避開肉眼可辨別的血管及壞死、囊變區，ROI一般約10mm×10mm~20mm× 20mm，繪制出DCE-MRI的時間-信號強度曲線（Time signal-intensity curve，TIC），計算如下動態增強參數：①最大增強斜率 （Smax），Smax=（SIend-SIprior）/[SI0×（Tend-Tprior）]×100%，SIend代表曲線最高點的信號強度值，SIprior為曲線快速上升段起點的信號強度值，Tend、Tprior分別表示與SIend、SIprior相對應的時間點，SI0代表增強前的信號強度值。②增強峰值（PH），PH=SImax-SI0，SImax為增強后的最大信號強度值。③峰值時間（Tpeak），Tpeak為增強峰值到達的時間。

1.4 病理標本及染色

取材部位在腫瘤實質的無壞死區。盡可能與MRI強化明顯處一致，選取3塊，做石蠟包埋、切片、常規HE染色以及免疫組織化學染色。瘤旁正常腎組織定義為腫瘤旁1cm左右的組織[3]，且在HE染色下未見癌細胞的區域。對腫瘤組織分別計算腫瘤中心及邊緣區域的MVD值，MVD計數及VEGF判定均由病理科副高職稱以上醫師完成。

1.5 統計學分析

用Excel 2007進行數據錄入和整理，統計學分析全部在統計軟件包SAS 11.0系統中完成，各組間MVD、VEGF及不同組間動態增強參數兩兩比較采用t檢驗，采用Spearman等級相關分析評價sRCC動態增強參數與MVD、VEGF間的相關性，以P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4D THRIVE動態增強結果

21例sRCC患者腎輪廓異常，腫塊向腎外突出或推壓鄰近腎盂腎盞，9例腎輪廓未見明顯異常（圖1~4）。所有病例均有局部皮髓質界限（Cortico medullary differentiation，CMD）消失。平掃病灶信號主要表現為長T1長T2改變 （圖1~4），T2WI SPAIR上常可見假包膜（圖2）。所有病例均有強化，其中明顯強化21例，信號高于或等于腎皮質，7例為中度強化，2例為輕度強化（圖5~8）。TIC曲線表現為漸進型、平臺型、廓清型。漸進型曲線（Ⅰ型）：動態觀察時間內，信號強度持續增加，但未出現明顯峰值，中度強化組表現為此型；平臺型曲線（Ⅱ型）：早期時相出現信號上升，后形成中晚期平臺，輕度強化組表現為此型；廓清型曲線（Ⅲ型）：早期信號明顯增加，達峰后信號出現明顯下降，明顯強化組表現為此型。本組病例TIC曲線主要表現為廓清型，即早期信號明顯增加，達峰后信號出現明顯下降（圖9）。

2.2 sRCC MVD計數、VEGF表達情況

30例sRCC中，MVD計數范圍為 32.9～119.2個，平均（65.09±15.81）個，明顯高于瘤旁正常組織的（17.67±12.10）個，差異有統計學意義（t=3.790，P= 0.002）。腫瘤邊緣區域的MVD值為 （60.38±24.14）個，明顯高于中央區域的（37.64±16.52）個，差異有統計學意義（t=2.35，P=0.0157）。67%（20/30）的sRCC VEGF表達陽性，明顯多于瘤旁正常組織（2例），差異有統計學意義（r=2.728，P=0.001）。

2.3 小腎癌4D THRIVE動態增強參數與MVD計數、VEGF表達的相關性

TIC曲線表現為廓清型曲線組MVD計數均較高，sRCC DCE-MRI各參數值與MVD行等級相關分析，結果見表1，Smax與MVD呈正相關，PH與MVD呈正相關，Tpeak與MVD呈負相關，相關性有統計學意義。

30例sRCC中，20例VEGF表達陽性，10例VEGF表達陰性，兩組間MRI各動態增強參數進行比較，結果見表2，VEGF表達陽性組與陰性組的Smax差異有統計學意義（t=2.262，P=0.036），而PH（t=1.667，P=0.109）、Tpeak（t=l.894，P=0.073）兩組間差異無統計學意義。

3 討論

3.1 4D THRIVE動態增強序列的優勢

對于腎臟的小病變，各種影像學檢查方法都有一定的困難。靜脈腎盂造影對<3cm的腎癌敏感性較低，只有67%[4]，超聲對<3cm腎癌的敏感性約為79%～82.5%[5]。CT檢查是目前廣泛使用的腎臟疾病影像學檢查方法，CT平掃常容易遺漏等密度的病灶，薄層增強掃描能早期發現腎臟的較小腫塊，并可以顯示病灶的鈣化、出血、壞死和腎門、腹腔淋巴結的增大，但是與MRI相比，CT在腫塊的良惡性鑒別、顯示周圍組織的侵犯程度上均較MRI差[6]。MRI具有很高的軟組織分辨率，在診斷sRCC方面具有不可替代的作用，是集檢出病變、診斷、分期、術前評估為一體的理想的檢查方法[7]，此外MRI增強掃描使用釓劑（Gd-DTPA）非常安全，能夠用于無法進行CT增強檢查的碘過敏及腎功能障礙患者。然而，常規增強MRI存在的不足為橫軸面FSPGR屏氣掃描

時，常可見主動脈搏動造成的相位編碼方向（前后方向）偽影；另外，有關皮質早期及皮質晚期對sRCC的價值還有待進一步的研究，少血供腎癌與腎髓質的CNR在皮質早期與皮質晚期較低，僅憑增強皮質期，腎髓質內部分少血供腎癌有漏診可能[8]。

表2 sRCC DCE-MRI強化參數與VEGF表達的相關性

THRIVE技術是 “T1高分辨率各向同性容積激勵”的簡稱，是一種建立在T1WI梯度回波序列上，利用Sense及Spir脂肪抑制技術、一次屏氣獲得多層掃描數據的一種3D掃描技術，其中4D代表第4個維（時間），標示這是一個動態掃描技術。THRIVE技術最小支持2mm3各向同性掃描，可對ROI進行無間隔軸位薄層掃描。它克服了既往2D圖像采集受層數限制以及空間分辨率差的缺點，在保證高空間分辨率的同時，信噪比明顯提高。連續快速容積掃描結合高壓注射器的應用明顯提高了病變組織的增強效果，從而清楚地顯示病變的生長特征和侵犯范圍。腎臟周圍具有脂肪多、組織結構復雜、掃描易受呼吸運動偽影干擾的特點，通過抑脂、短時間快速無間隔掃描及動態增強，可獲得高質量圖像，使完成優質檢查成為可能。

3.2 小腎癌的MVD、VEGF特點

腫瘤的血管生成是由多種促血管生成因子和血管生成抑制因子共同調控的結果[9]，近年來的研究表明，腫瘤內MVD與其生物學行為存在著密切關系。腎癌具有大量雜亂、不均勻的新生血管，形成了不完整的、無舒縮功能的裂隙性血管網，引起微血管滲透性顯著增加、組織間隙容量增加、微循環流速和流量增加等，這種腫瘤微循環在空間和時間上的不均衡性是采用動態增強影像學方法活體評價腎癌微循環的病理基礎。本組研究中，30例sRCC組的MVD計數多于瘤周正常組織，腫瘤邊緣區的MVD計數多于中央區，癌組織內微血管形態不規則，部分血管無明顯管腔，血管的分布呈多樣性，血管密集區可見于腫瘤組織的任何部位，以瘤體的周圍邊緣即熱點區域最豐富，與Yam等[10]的研究結果一致，但不支持他們中央區壞死是腎癌環形強化病理基礎的觀點，因為本組30例sRCC中，病理上有3例出現中央性壞死，其中僅1例在DCE-MRI上表現為環形強化。

3.3 sRCC DCE-MRI參數與腫瘤血管生成的關系

目前，常用于評價腫瘤血管生成的DCE-MRI參數有Smax、PH、Tpeak等，它們反應的是腎臟組織注入對比劑后的強化模式，是對病灶TIC的半定量分析[11]。本研究表明，Smax、PH與sRCC組織的MVD計數呈正相關，Tpeak與MVD計數呈負相關；VEGF表達陽性組Smax高于VEGF表達陰性組，而VEGF表達陽性組PH、Tpeak與VEGF表達陰性組間差異無統計學意義。Smax代表TIC曲線上升中最為陡峭的一端增強斜率值，能反映平衡前期病灶內對比劑濃度的變化，從而反映血管的通透性及組織的血流灌注[12]，TIC曲線上升越陡峭，瘤體內新生血管越豐富，并且多為不完整的裂隙性腫瘤血管。PH出現在DCE-MRI的平衡期，反映腫瘤組織內聚集對比劑的最大能力，即腫瘤中微血管內、外的組織間隙達到平衡時的共同容積總量。本研究發現，PH只能部分反映腫瘤組織的MVD計數，其相關性不如Smax，其原因主要是因為腎癌組織血管外間隙占細胞外間隙總容量的40%～70%，這與Megumi等[13]的研究一致。PH出現時間即為Tpeak，是小分子對比劑到達腫瘤微循環后，從微血管彌散至血管外間隙并達到平衡所需要的時間，PH和Tpeak除與瘤體內毛細血管、微小靜脈容量有關外，還與血管外間隙容量有關。sRCC TIC曲線主要為廓清型，表明對比劑快速流入達到峰值并迅速廓清，這與腫瘤內發育不成熟、通透性高的腫瘤血管生成情況密切相關，此過程可能有VEGF參與調解。

3.4 不足之處

本研究不足之處：DCE-MRI ROI的選定與病理組織取材可能不一致，盡管對這些因素加以足夠重視，但仍難免存在對應上的誤差；病理免疫組化染色的質量也影響VEGF表達的測定；未按腎癌病理類型進行分組分析等。

綜上所述，部分MRI動態增強參數在反映sRCC組織血液及藥物動力學狀態和推測微血管密度、血管通透性及對比劑滲透速度方面具有很大的潛在作用，作為一種非侵襲性檢查手段，能比較客觀地反映腫瘤組織血供的病理特征，從而推測血管生成狀況，有助于評價sRCC的生物學行為及預后。

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