治療缺血性腦梗死藥物的最新研究進展

李 森

(南京醫科大學第三附屬醫院神經內科,江蘇儀征,211900)

21世紀以來,我國經濟快速發展,人們的物質生活水平提高,生活節奏加快,精神壓力也加大了。據統計,此后30年間我國將進入快速人口老齡化階段,老年人口比例將上升到32.73%,并在相當長時期內保持在這一水平上。腦血管疾病作為一種老年化疾病,發病率正逐年上升,發病年齡也逐漸年輕化。缺血性腦梗死占腦血管疾病的75%以上,其病死率高,致殘率高,嚴重影響患者的生存和預后生活質量,增加社會及家庭的負擔。長期以來,對缺血性腦梗死的預防和救治,一直是神經科研究的熱點。隨著對發病機制的研究,醫療水平有了新的進展,治療缺血性腦梗死的藥物得到了大力的開發和臨床運用。現將近年來治療缺血性腦梗死藥物的最新研究進展綜述如下。

1 缺血性腦梗死的治療原則

缺血性腦梗死是指突然發生的腦組織局部供血動脈血流灌注減少或血流完全中斷,停止供血、供氧、供糖等,使該局部腦組織崩解破,主要包括腦血栓形成和腦栓塞。主要原因為:動脈粥樣硬化所致血栓栓塞;心臟來源的栓子所致腦栓塞;各種原因引起的血管炎、血管損傷以及外傷等。按梗死血管的類型可以分為主要血管梗死和次要血管梗死;按梗死面積的大小可以分為大面積腦梗死、一般性腦梗死和腔隙性腦梗死。發病6 h內稱為超早期,發病48 h內稱為急性期,發病48 h后稱為恢復期,對缺血性腦梗死的治療原則特別強調爭取超早期和急性期的救治,針對不同的發病原因和病情,采取個體化針對性措施結合綜合治療,盡早阻斷腦梗死的病理過程,恢復大腦缺血區血液的供應和腦組織的灌流,改善微循環,達到挽救生命,降低致殘率的效果。

2 溶栓治療

溶栓治療,是目前治療缺血性腦梗死的關鍵,也是研究的熱點。即通過溶解栓塞在血管內的血栓,快速恢復梗死區的微循環,使之盡早獲得重灌流,減輕因缺血導致的組織壞死和神經細胞功能損害[1]。但是溶栓治療也存在一定的風險,在缺血時間較長的區域,缺血中心區域,易損傷區域可能產生再灌流損傷,梗死后出血和嚴重腦出血等不良反應;再加缺血腦組織的病理損傷呈漸進性發展,因此,在實施溶栓治療時,嚴格分析病情,掌握適應證,爭取時間窗,采用適當的用藥途徑和劑量是非常關鍵的[2]。

2.1 動脈溶栓

動脈溶栓是在X光透視下,將一條纖細的微導管從股動脈或頸動脈,插入到腦血管的栓塞部位,直接向栓塞處注入溶栓藥物并輔以微導管機械碎栓的治療方法,是目前治療缺血性腦梗死的有效方法。動脈溶栓的適應證要求該治療最好在頸內動脈系統發病6 h內,椎-基底動脈系統發病12 h內實施,越早實施溶栓治療,安全性和血管再通率越高,梗死灶越小,預后恢復越好。錯過治療時間窗,即使梗死血管能被打開,由于腦組織長時間缺血損傷,溶栓和預后效果都不太好,此外動脈溶栓以溶解大血管的血栓形成效果為好,溶解毛細血管的血栓形成效果并不理想[3]。

常用的溶栓藥物有:第一代溶栓藥物:鏈激酶(sk)、尿激酶(uk)等,能直接激活纖溶酶原,產生確切的溶栓的效果,但是該類藥物與血栓的親和力不高,特異性欠佳,因此易導致全身性出血的不良反應。第二代溶栓藥物:組織型纖溶酶原激活物[4-5]、基因重組鏈激酶rsk等[6],該類藥物能特異地激活血栓表面凝膠狀態的纖溶酶原,但對血液循環中溶解狀態的纖溶酶原無作用,不良反應較小,價格昂貴。第三代溶栓藥物:在溶栓靶向性和溶栓效率上較前兩代藥物都有所提高,主要包括抗纖維蛋白抗體等靶向溶栓藥物,阿太普酶與尿激酶原的突變體和復合物。此外,研究人員從動物或細菌中提取的新物質,如葡激酶等也具有溶栓的作用,但此類新開發藥物的應用尚不成熟,更多研究和臨床實驗有待進行。

2.2 靜脈溶栓

靜脈溶栓適應證要求在發病6 h內給藥,是一種全身性用藥的治療手段,主要采用靜脈推注或靜脈滴注的方法,因此比較適合溶解彌散性微血栓的形成,溶解大血管的血栓形成效果較差,再通率低。靜脈溶栓藥物包括纖維蛋白溶解劑鏈激酶和尿激酶,激活血液中纖維蛋白酶原使之轉變為纖維蛋白酶,進而水解纖維蛋白達到溶解血栓的目的。因靜脈溶栓的用藥量較大,對全身循環中纖溶酶原的激活作用較大,易產生全身出血等副作用,存在一定的治療風險。比如有學者研究發現靜脈內應用鏈激酶溶栓會增加腦出血的發生率,因此建議放棄此種靜脈溶栓方法。

3 抗血小板治療

臨床抗血小板治療最常用的藥物是阿司匹林,它通過干擾花生四烯酸的代謝,抑制血小板環氧化酶的活性,減少血栓素A2的生成,抑制了血小板黏附,聚集以及釋放等功能,延長已活化的血小板生存期,從而防止血栓的形成。據報道,缺血性腦梗死患者發病48 h內服用阿司匹林100～300 mg/d,可有效降低病死率及復發率[7]。

血栓素A2合成酶抑制劑是較阿司匹林效果更好的抗血小板藥物,如利多格雷,奧扎格雷[8]和氯吡格雷[9],一方面通過抑制血栓素合成酶的活性,減少血栓素A2的合成;另一方面通過促進前列腺素的合成,抑制血栓的形成過程,從而治療缺血性腦血管疾病,目前臨床上應用比較廣泛。

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物及其與纖維蛋白原結合的抑制劑,預防和溶解白色血小板-纖維蛋白血栓的形成有良好的效果,常用藥如阿昔單抗。

4 降纖治療

降纖治療即降纖維蛋白原治療,能顯著降低血漿纖維蛋白原的含量,抑制紅細胞聚集,增強紅細胞變形能力和血管通透性,降低血小板黏附力,達到抗凝血和抗血栓形成的效果,對已形成的血栓內不溶性纖維蛋白無直接溶解作用,因此主要用于預防血栓的形成和控制血栓面積的增大。常用藥物有東菱精純克栓酶[10]、降纖酶和巴曲酶[11-12]等,安全有效,療效良好,但是大面積腦梗死不適于用降纖酶治療。

5 抗凝治療

抗凝藥物通過抑制凝血酶原轉變為凝血酶,對抗凝血酶促進纖維蛋白原轉變為纖維蛋白的過程,從而阻止血小板凝聚,起到抗凝的效果,但是抗凝藥物對已形成的血栓無直接溶解作用,故該治療十分強調早期使用。普通肝素療效確切,起效迅速,用于緊急狀態下血栓的預防,但是該藥半衰期短,較易引起出血并發癥。而低分子肝素相對分子質量小,半衰期長,使用方便,出血危險比普通肝素小,可適用于進展性腦梗死、頻繁發作的短暫性腦缺血,但是老年人、大面積腦梗死、出血性腦梗死、高血壓患者均不提倡抗凝治療[13]。近年來,有學者提出華法林是安全有效的抗凝劑,但是其臨床使用劑量尚未統一。

6 神經細胞保護治療

神經細胞保護治療是降低缺血性腦梗死患者致殘率,提高預后生活質量的有效措施,是缺血性腦梗死治療研究的熱點。缺血性腦梗死的部位會發生鈣離子內流,興奮性神經介質釋放,氧自由基損傷,活化的白細胞聚集,細胞凋亡等一系列缺血性代謝紊亂的反應,造成神經細胞的損害和神經功能的喪失。神經細胞保護治療正是通過干預梗死區的異常生化和代謝過程,阻滯缺血性級聯反應,防止或延遲神經細胞死亡。用于神經細胞保護治療的藥物如下。

6.1 鈣通道拮抗劑

此類藥物可通過血腦屏障,經血管平滑肌的電壓依賴性鈣通道介導,抑制鈣離子內流,防止鈣超載,阻滯蛋白降解酶激活,從而擴張血管,增加血流,減輕缺血后神經元骨架損傷,保護神經細胞,常用藥物如尼莫地平、尼卡地平、達莫地平等[14]。

6.2 興奮性氨基酸拮抗劑

通過對抗抑制神經元對谷氨酸過度釋放的激活反應,減少進入神經元內的鈣離子,維持神經細胞氧化磷酸化,增加能量供給,促進蛋白質和磷脂的合成,減少梗死區異常的代謝性酸性產物的產生,起到保護神經細胞,減輕腦損害的作用,常用藥物如N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑、硫酸鎂、苯妥英鈉、拉莫三嗪等[15]。

6.3 抗氧化和自由基清除劑

超出正常水平的氧自由基是腦梗死異常生化反應的產物,在缺血區和再灌注抗氧化防御機能低下時損傷腦細胞,抗氧化和自由基清除劑通過增強機體抗氧化能力或者減少氧自由基生成來達到保護神經細胞的效果。最近研究比較熱門的依達拉奉,一方面能夠抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性,促進前列環素的生成,減少炎癥介質的釋放,降低氧自由基濃度,減輕氧化損害;另一方面能夠抑制遲發性神經元的死亡[16-17]。應用依達拉奉治療缺血性腦梗死時可以降低病死率,但對存活者已損傷的神經功能的改善作用不明顯[18]。除此之外,常用的抗氧化和自由基清除劑還有激素、過氧化物歧化酶、甘露醇、維生素E、C等。

6.4 鈉通道拮抗劑

以利多卡因為代表,具有維護腦細胞結構,改善缺血缺氧腦組織功能的作用。小劑量即可阻斷Ca2+、Na+內流,提高胞內K+水平 ,節約ATP,增加能力供給,清除氧自由基,減輕腦組織的損傷[19]。

6.5 神經營養因子

神經營養因子保護神經細胞的效果顯著,但是具體機制尚未研究透徹,可能在基因轉錄,蛋白質合成以及蛋白激酶的調節方面有獨特的作用。該類藥物主要包括神經營養素(NT-3)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、神經生長因子(NGF)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)和腦源性神經生長因子(BDNF)等[20]。

6.6 胞磷膽堿

是一種卵磷脂前體,其作用機制假說很多,主要是促進膜磷脂的合成,穩定細胞膜,改善代謝,保護神經細胞,促進蘇醒。

6.7 神經節苷脂

此該類藥物一方面通過提高神經細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性,保護Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,防止腦細胞和神經組織水腫;另一方面通過清除自由基,增強抗氧化能力,減少興奮性氨基酸,抑制神經毒性,防止酸中毒,減輕神經細胞損傷,促進大腦功能的恢復[21]。

6.8 神經遞質

此類藥物可以加強缺血性梗死區神經遞質的傳導活動,幫助恢復受損的神經功能,改善預后。有研究報道[22]用右苯丙胺治療缺血性腦梗死,患者癱瘓肢體運動功能恢復速度加快。目前,此類藥物的臨床適應證仍處于摸索階段。

6.9 NO調節劑

此類藥物一方面通過抑制細胞因子介導的誘導型NO合酶的上調,減少星形細胞與巨噬細胞內NO的產生,減輕缺血區炎癥反應對神經細胞的損傷作用;另一方面通過上調內皮型NO合酶,增強抗炎癥和抗氧化損傷的能力,起到保護神經細胞的作用。常用藥物如他汀類。

7 干細胞移植治療

直到最近腦細胞再生的概念被人們接受后,干細胞基礎上的治療才得以發展,Kopen等[23]研究證實骨髓間充質干細胞具有向神經元分化的潛能。利用骨髓間充質干細胞動員劑-粒細胞集落刺激因子G-CSF,將骨髓間充質干細胞動員至外周循環[24],其向神經元分化的潛能可產生某種程度的神經再生,修復缺血梗死區的腦組織,促進大腦功能的恢復[23,25];此外動員的骨髓間充質干細胞在缺血梗死區還可產生一系列神經營養因子和血管內皮生長因子,起到營養神經和再生血管,增加能量供給的作用[26-27]。

shyu等的[28]研究表明,10名急性缺血性腦梗死患者在發病7 d內隨機給予G-CSF或安慰劑治療,根據 NIHSS、ESS、EMS 和 Barthel指數等量表,對基線并隨訪12月觀察,治療組神經功能恢復更好。但是干細胞移植治療的確切調控機制尚未研究透徹,目前正處于火熱研究中。

8 中藥治療

8.1 單味中藥及其有效成分的應用

近來研究發現,許多單味中藥及其有效成分都在缺血性腦梗死的治療中發揮了重要作用,但目前很多仍處于實驗動物階段,尚未開發至臨床應用。如丹參[29],尤其是光量子化丹參,能明顯抑制兔腦缺血再灌注模型血液中的TXA2,增加TGI2,增加缺血區血流量,降低外周血中白細胞CD18和CD11b免疫陽性細胞數,抑制缺血區炎癥反應,防止神經元壞死。

徐慶祥[30]等的研究發現黃連的主要有效成份四氫小粟堿能顯著降低腦缺血再灌注損傷大鼠組織中氧化脂質(LPO)的含量,提高超氧化物歧化酶(SOD)的水平,發揮清除自由基和抗氧化損傷的作用。吳俊芳[31]的實驗發現小粟堿可降低大鼠全腦缺血再灌注模型中高表達的c-fos mRNA水平。

8.2 中藥制劑的應用

中藥制劑在缺血性腦梗死治療中的應用較單味中藥及其有效成份更為廣泛,許多在臨床應用中廣受好評。川芎嗪[32]注射液可提高缺血區神經細胞膜上 Na+-K+-ATP酶活力,抑制TXA2,增加TGI2,保護動脈內皮細胞,減少纖維蛋白在微血管內的沉積,減輕腦損傷,增強修復能力。

天麻素注射液,其主要成分為羥甲基苯-β-葡萄糖苷,常用靜脈滴注的給藥方式,直接作用于血管。通過提高腦細胞的抗氧能力,擴張腦血管,增加側支循環血量,解除血管痙攣,改善微循環來減輕缺血區的腦損傷[33]。

脈絡寧注射液、疏血通注射液、通脈膠囊等一方面具有良好的減少紅細胞聚集,降低血小板,降低血液黏滯性,降低纖維蛋白原等的作用,顯著改善腦缺血區血液的高黏度、高凝狀態;另一方面具有擴張血管,改善微循環,增加供血供氧的作用,防止腦損傷,幫助神經功能恢復[34]。

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