來曲唑綜合治療晚期乳腺癌24例臨床觀察

呂俊明

(江蘇省儀征市人民醫院腫瘤內科,江蘇儀征,211400)

本科2002年1月～2005年1月應用恒瑞醫藥股份有限公司生產的來曲唑(商品名芙瑞)綜合治療復發或轉移性乳腺癌24例,取得了良好的效果。現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

乳腺癌患者24例,均為女性,年齡40～79歲,平均56歲。絕經前女性5例,絕經后19例。其中胸壁局部復發5例,19例淋巴結或遠處轉移,轉移部位:多處骨轉移為8例,淋巴結轉移4例,肺轉移2例,心包轉移2例,軟組織轉移1例,多部位轉移2例。17例ER(+)PR(+),6例ER(+)PR(-),1例ER、PR不詳。所有患者均在3個月內未接受放、化療和(或)他莫西芬(TAM)停藥1個月以上。一般狀態(KPS)評分>60分。肝腎功能均正常。

1.2 治療方法

部分患者均根據病情接受綜合治療。其中絕經前女性采取放療去勢4例,諾雷德藥物去勢1例。去勢后接受來曲唑治療。絕經后19例:2例心包轉移患者行Arrow導管持續引流及心包內注入白介素2和順鉑;3例胸腰椎椎體骨質破壞明顯者以及2例胸壁破潰嚴重者合并使用放射治療,同時接受來曲唑治療。單獨行來曲唑治療12例。

1.3 療效評價

療效評價按WHO實體瘤療效評定標準,分為完全緩解(CR),部分緩解(PR),無變化(ND),進展(PD)。并結合疾病進展時間(T TP),判斷臨床受益情況。

1.4 毒副反應

按WHO抗癌藥物常見毒副反應分級標準分級分為Ⅰ～Ⅳ級。

2 結 果

2.1 療效

24例中CR4例(1例心包轉移、1例胸壁轉移、1例腰椎轉移及1例淋巴結轉移),PR5例,ND6例,PD9例。總有效率37.5%,臨床獲益率(CR+PR+ND)62.5%。疾病進展時間為11.8個月,其中2例治療10月后出現CA153升高及病情進展,考慮耐藥而改用依西美坦治療3個月后死亡。2例多部位轉移均在治療4個月內死亡。目前仍有16例在治療中,隨訪率100%。

2.2 毒副作用

惡心2例;全身肌肉酸痛1例;手指近端關節疼痛1例,呈間斷性發作,已持續半年余;下肢水腫1例。1例患者用藥9個月后確診甲狀腺功能亢進,不能排除與用藥有關。

3 討 論

乳腺癌是一性激素依賴腫瘤,絕經前女性雌激素由卵巢釋放,而絕經后女性的雌激素主要在脂肪、肌肉、皮膚等卵巢外器官由雄激素轉化而來,芳香化酶是雄激素轉化為雌激素主要限速酶。來曲唑為非甾體類芳香化酶抑制劑,可逆性與底物結合部位結合,競爭性抑制酶活性。可以有效地抑制雌激素水平。隨機雙盲對照研究來曲唑和阿那曲唑對晚期乳腺癌患者芳香化酶與血中雌激素水平影響發現,來曲唑對芳香化酶的抑制率是99.1%[1]。因此來曲唑已經被FDA批準為絕經后受體陽性或不明晚期乳腺癌的一線治療[2]。Mouridsen[3]等報道 916例絕經后、局部晚期、局部或區域性復發或轉移、ER陽性或PR陽性乳腺癌患者隨機研究結果,來曲唑在客觀緩解率(32%v21%)、臨床受益率(50%v38%)、TTP(9.4個月v6.0個月)、及TTF(9個月v5.7個月)均優于他莫西芬(TAM);中位生存時間分別為34個月和39個月,統計學上無差異。本組病例有效率較高與綜合局部放射治療有關。12例綜合治療中3例取得CR9例取得PR。

來曲唑由于確切療效,目前已經廣泛應用于乳腺癌的一線治療、乳腺癌手術后序貫內分泌治療、新輔助內分泌治療、化學預防等。Goss等[4-5]研究了5187例口服TAM 已滿5年的絕經后受體陽性乳腺癌患者,隨機分為2組,實驗組(2593例)每日口服來曲唑2.5 mg,對照組(2594例)應用安慰劑,平均隨訪2.4年。中期分析表明,來曲唑組局部復發、轉移及對側乳腺癌75例,安慰劑組為132例。來曲唑與安慰劑的預期4年無病生存率為93%:87%(P<0.001)。骨質疏松發生率分別為5.8%和4.5%,骨折發生率基本相似,輕微潮熱、關節炎、關節痛、肌肉疼痛的發生率來曲唑組較高,但陰道流血的發生率較少。與安慰劑組比較,來曲唑復發危險性降低43%。4年無病生存率提高6%(93%:87%),4年總生存率提高2%,對側乳腺癌的發生率降低了46%。證實了口服TAM已滿5年者繼續口服來曲唑可以從中受益。Eiermann[6]等報道來曲唑應用于新輔助內分泌治療有效率較TAM明顯提高(55%:36%)。

對于絕經前ER或PR陽性晚期乳腺癌患者,通過去勢(手術、藥物、放療)消除雌激素來源治療乳腺癌,有效率約30%。而促黃體激素釋放激素類似物(LHRHa)加TAM 在OR、中位生存時間、無疾病進展時間均優于單用 LHRHa或TAM[7-8]。LHRHa加芳香化酶抑制是最理想的選擇。Forward等[9]研究發現戈舍瑞林聯合阿那曲唑使75%的患者疾病穩定持續6個月,平均緩解時間為17個月。本組5例絕經前患者均健在,其中1例已經使用來曲唑18個月。4例放療去勢聯合治療患者也獲得較好效果。放療3個月后復查雌激素遠低于可測定水平。在經濟欠發達地區,放療去勢聯合芳香化酶抑制劑可能也是一種不錯的選擇。我國乳腺癌患者中年輕患者較國外多,因而聯合內分泌治療很有實用價值。本組中有1例患者,42歲,化療以后未再來月經。多發骨轉移后使用來曲唑效果不佳,復查雌激素、孕激素后判定為絕經前。使用諾雷德聯合來曲唑后顯效。因此判斷絕經與否應參照NCCN乳腺癌2005治療指南[10]。應排除化療、TAM 及類似藥、LHRHa等影響,結合年齡、雌激素、孕激素等綜合判斷。

國產來曲唑治療晚期乳腺癌,近期療效較顯著,然而,遠期療效及副作用尚需進一步觀察。

[1]Geisler J,Haynes B,Anker G,et al.Influence of letrozole and anastrozole on total body aromatization and plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients evaluated in a randomized,cross-over study[J].J Clin Oncol,2002,20(13):3039.

[2]Cohen M H,Johnson J R,Li N,et al.Approval summary:letrozole in the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer[J].Clin Cancer Res,2002,8(3):665.

[3]Mouridsen H,Gershanovich M,Sun YPhase,et al.Ⅲ study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women:analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group[J].J Clin Oncol,2003,21(11):2101.

[4]Goss P E,Ingle J N,Martino S,et al.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer[J].N Engl J Med,2003,349:1793.

[5]Goss P E.Updated Results of MA-17 trial[M].Special presentation at:2004 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting,2004.LA.

[6]Eiermann W,Paepke S,Appfelastaedt J,et al.Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer with letrozole:a randomized double-blind multicenter study[J].Ann Oncol,2001,12:1527.

[7]Klijn J G M,Beex L,M auriac L,et al.Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer:A randomized study[J].J Natl Cancer Inst,2000,92:903.

[8]Klijin J G,Blamey R W,Boccardo F,et al.Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone(LHRH)agonistversus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer:a meta-analysis of four randomized trials[J].Journal of Clinical Oncology,2001,19:343.

[9]Forward D P,Cheung K L,Jackson L,et al.Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancer[J].Br J Cancer,2004,90(3):590.

[10]Carlson R W,Anderson B O,Burstein H J,et al.Breast cancer,definition of menopause[J].J Natl Compr Canc Netw,2005,3(3):238.