常用腫瘤標(biāo)志物在肝癌診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀

白雪峰綜述，吳擁軍審校

肝癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率僅次于胃癌和食管癌而位居第3位。近年來(lái)其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)。肝癌早期缺乏典型癥狀，一般不易診斷，大部分患者就診時(shí)已為晚期，治療相當(dāng)棘手，預(yù)后差，傳統(tǒng)化療后平均中位生存期僅為3～5個(gè)月。因此做到肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，即“三早”原則，尤為重要。

目前，臨床上常用診斷肝癌的手段有很多，其中腫瘤標(biāo)志的檢測(cè)對(duì)肝癌的早期診斷有著至關(guān)重要的作用。目前臨床上尚無(wú)單一標(biāo)志能夠明確診斷肝癌，每一種腫瘤標(biāo)志在診斷價(jià)值上都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但也有各自的局限性。學(xué)者們?cè)噲D尋找有助于肝癌早期診斷的新的標(biāo)志或運(yùn)用幾種腫瘤標(biāo)志聯(lián)合診斷，以提高靈敏度、診斷率和臨床應(yīng)用性，這也是肝癌實(shí)驗(yàn)室診斷的發(fā)展趨勢(shì)。

1 肝癌的常用腫瘤標(biāo)志及臨床應(yīng)用

腫瘤標(biāo)志一般可分為胚胎抗原類(lèi)、糖鏈蛋白類(lèi)、激素類(lèi)、酶和同工酶類(lèi)及癌基因產(chǎn)物類(lèi)。

1.1 甲胎蛋白 （AFP） AFP是胚胎發(fā)育早期過(guò)程中分泌的糖原蛋白，出生后迅速降低并逐漸消失，正常成人血清中AFP表達(dá)較低，而當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生惡變后，有關(guān)基因重新被激活，使得原來(lái)已喪失合成AFP能力的細(xì)胞又重新被激活并開(kāi)始合成AFP，導(dǎo)致血清中AFP升高[1]。AFP可早于影像學(xué)6～12個(gè)月出現(xiàn)異常，其專(zhuān)一性?xún)H次于病理檢查，在肝癌的早期診斷、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后中起著非常重要的作用。AFP濃度通常與肝癌大小呈正相關(guān)，但并非所有肝癌細(xì)胞均分泌大量的AFP，據(jù)報(bào)道早期原發(fā)性肝癌的40%及晚期15%～20%肝癌患者血清AFP水平是正常的。不過(guò)AFP仍是現(xiàn)在特異性最強(qiáng)的標(biāo)志和診斷肝癌的主要指標(biāo)，已被廣泛地用于肝癌的普查、診斷、判斷治療效果和預(yù)后。中國(guó)正常成人AFP濃度為1～20 μg/L[2]。診斷時(shí)，在排除妊娠和生殖胚胎瘤后，血清AFP≥200 μg／L持續(xù)2個(gè)月或AFP≥500 μg／L持續(xù)1個(gè)月可作出肝癌的診斷，陽(yáng)性率80%以上[3]。

1.2 甲胎蛋白異質(zhì)體 AFP是一組糖蛋白，在繼發(fā)性肝癌、原發(fā)性肝癌、胚胎細(xì)胞瘤及各種良性肝病患者血清中AFP的糖鏈結(jié)構(gòu)不同。應(yīng)用外源性凝集素結(jié)合的AFP分子，一部分異質(zhì)體AFP與刀豆素A（Concanavalin,ConA）有親和性，另一部分則與扁豆凝集素（Lensculinaris,LCA）有親和性。因此將AFP分為ConA親和型和不親和型，LCA親和型與不親和型[4]。通過(guò)異質(zhì)體分析，可以鑒別各種AFP增高性疾病，如LCA結(jié)合型為癌產(chǎn)生性AFP，多見(jiàn)于原發(fā)性肝細(xì)胞癌。有文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)異質(zhì)體的不同水平能夠鑒別良性惡性肝病[5]。

1.3 癌胚抗原 （CEA） 癌胚抗原是一種與甲胎蛋白類(lèi)似的糖蛋白，出生后其產(chǎn)生受到抑制，在成人體內(nèi)水平很低，當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)含量升高。早期研究認(rèn)為CEA是結(jié)腸癌的標(biāo)志，后來(lái)發(fā)現(xiàn)肝癌、胃癌等腫瘤中也有高表達(dá)。CEA在胃腸道腫瘤中升高，肝癌并不升高，但轉(zhuǎn)移性肝癌的主要原發(fā)癌發(fā)生在胃腸道，因此轉(zhuǎn)移性肝癌CEA絕對(duì)值明顯升高，且病期越晚，CEA水平越高，文獻(xiàn)報(bào)道CEA對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌的陽(yáng)性診斷率為 65.22%～75.00%，原發(fā)性肝癌的陽(yáng)性率為 20.00%～22.22%[6]。其在良惡性疾病間有交叉，對(duì)其特異性有一定影響。CEA可作為腫瘤患者的一般追蹤隨訪(fǎng)指標(biāo)[7]。

1.4 腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原（CA125） 1981年Bast從乳頭狀漿液性卵巢癌中獲得單克隆抗體Monoclonal Antibody OC125，該抗體所能識(shí)別的腫瘤相關(guān)抗原即為CA125。CA125最開(kāi)始主要用于卵巢癌的診斷及其預(yù)后,但后來(lái)的研究又發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤患者中都能檢測(cè)出，因此被認(rèn)為是一種較為廣譜的腫瘤標(biāo)志。對(duì)肝癌的診斷方面，CA125能夠反映肝臟損害的程度，隨著肝功能損害程度的加劇而呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。因此，血清CA125是反映肝硬化患者肝功能損害程度的指標(biāo)之一，也是肝硬化發(fā)生癌變的信號(hào)之一，血清CA125水平可用于判斷肝硬化患者肝功能損害程度及預(yù)后[8]。

1.5 糖類(lèi)抗原199（CA199） CA199是唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖，是一種類(lèi)粘蛋白的糖類(lèi)抗原，在胰腺癌、肝癌、結(jié)腸癌等均可異常升高，尤其對(duì)胰腺癌有較高的靈敏度，對(duì)肝癌的陽(yáng)性率為56%～60%[3]。血清中的陽(yáng)性界值為＜27 U/ml[9]，持續(xù)高水平應(yīng)警惕惡性腫瘤的存在。

1.6 唾液酸（sialic acid，SA） SA是細(xì)胞膜上糖蛋白和糖脂的重要成分，細(xì)胞代謝正常時(shí)，其含量是正常的，如果出現(xiàn)代謝異常，就會(huì)出現(xiàn)升高現(xiàn)象，特別是惡性腫瘤患者，血清中的唾液酸會(huì)明顯升高，因此測(cè)定血清SA可作為臨床肝癌輔助診斷的敏感而有價(jià)值的指標(biāo)[10]。

1.7 血清鐵蛋白 （serum ferritin，SF） SF主要在肝臟合成，研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞能合成和分泌鐵蛋白，且能影響肝臟對(duì)血清鐵蛋白的攝取和清除，在肝細(xì)胞受損時(shí)SF即被大量釋放到血液中，從而導(dǎo)致SF升高，文獻(xiàn)報(bào)道SF診斷肝癌的陽(yáng)性率為50.8%～88.0%[11]，70%以上原發(fā)性肝癌其SF水平增高，與AFP聯(lián)用可提高陽(yáng)性率，尤其是AFP低濃度及陰性時(shí)可進(jìn)一步提高肝癌的早期診斷率。

1.8 血清鈣 肝臟對(duì)鈣的代謝調(diào)節(jié)有重要的作用。對(duì)于慢性肝病患者血清鈣因肝功能損害加劇而逐漸降低，特別是對(duì)于肝硬化和肝癌患者，有研究表明血清鈣特別是游離鈣與肝功能損害程度有一定相關(guān)性。

1.9 其它指標(biāo) α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是一種溶酶體水解酶，參與多種生物活性物質(zhì)的分解代謝。肝細(xì)胞癌患者血清中AFU活性顯著高于肝硬化和繼發(fā)性肝癌，對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的敏感性為64%，特異性90%；對(duì)肝細(xì)胞癌的敏感性為87%，特異性為78%，可見(jiàn)AFU診斷肝細(xì)胞癌的敏感性較好[12]，但AFU高亦可見(jiàn)于病毒性肝炎、糖尿病、甲狀腺腫及胃腸道癌腫[13]。

肝 癌 患 者 γ-谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 移 酶 （gammaglutamyl transpeptidase，GGT)陽(yáng)性率高達(dá)90%以上，但它在診斷原發(fā)性肝癌的特異性比其它標(biāo)志差。GGT對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷有局限性，但近年來(lái)開(kāi)展的GGT-Ⅱ定量測(cè)定，陽(yáng)性診斷率有一定提高[14]。目前認(rèn)為GGT-Ⅱ?qū)Ω伟┤杂休^大的診斷價(jià)值。

2 腫瘤標(biāo)志的聯(lián)合檢測(cè)及其臨床意義

由于腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的復(fù)雜性及多態(tài)性，目前人們尚無(wú)法采用單一腫瘤標(biāo)志對(duì)腫瘤作出正確的診斷。原因在于腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多因素、多基因、多階段的癌變過(guò)程，癌變后同一腫瘤病理類(lèi)型存在差異性，同一病理類(lèi)型細(xì)胞的異質(zhì)性，以及腫瘤細(xì)胞基因型及細(xì)胞表型的差異性等[14]。一種腫瘤標(biāo)志亦可出現(xiàn)在多種腫瘤中，同一種腫瘤也可出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志。這給腫瘤的診斷帶來(lái)一定的困難，但卻為幾種標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)來(lái)提高腫瘤診斷率帶來(lái)了可能性[15]。許多學(xué)者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)都進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合檢測(cè)不僅可以提高原發(fā)性肝癌的診斷率，對(duì)原發(fā)性肝癌的療效觀(guān)察和術(shù)后預(yù)測(cè)也具有重要的意義[16]。

在肝癌生物標(biāo)志的血清檢測(cè)中，大多數(shù)單一標(biāo)志檢測(cè)的敏感性和特異性都較低，故常采用多項(xiàng)標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)，以提高靈敏度和特異度。如：以AFP為主，其它為補(bǔ)充的聯(lián)合檢測(cè)。 代維等[15]的研究表明，在AFP、CEA、CA199、CA125的聯(lián)合檢測(cè)中，單項(xiàng)檢測(cè)以AFP的靈敏度最高，CEA最低，CEA與AFP聯(lián)用可提高診斷的靈敏度。有文獻(xiàn)報(bào)道AFP在單個(gè)腫瘤標(biāo)志中特異性最高，AFP、AFU、組織多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）三種標(biāo)志聯(lián)用的敏感性達(dá)97.06%[17]；AFP、AFU、GGT三者聯(lián)用檢出陽(yáng)性率可達(dá)到97.1%[18]；單項(xiàng)檢測(cè)血AFP、CA19-9、CA125對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的陽(yáng)性率分別為72.4%、53.9%和47.4%，聯(lián)合檢測(cè)三種腫瘤標(biāo)志的陽(yáng)性率為92.1%[19]；AFP、CA125、CA199、CEA對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的陽(yáng)性率分別為76.4%，35.3%，44.1%，29.4%，四種標(biāo)志聯(lián)合檢測(cè)其診斷陽(yáng)性率可以提高到94.1%[20]。

可見(jiàn)，應(yīng)用聯(lián)合診斷可以提高肝癌早期診斷的陽(yáng)性率，而且較高的特異性對(duì)患者病理類(lèi)型的判斷也很重要，對(duì)肝癌患者的治療效果及其預(yù)后很有意義[21]。此外應(yīng)用腫瘤標(biāo)志結(jié)合影像學(xué)手段進(jìn)行肝癌的診斷和治療也是當(dāng)前的趨勢(shì)[22]。

[1]David K Peyton,Tennore Ramesh,Brett T Spear.Fetoprotein enhancer element III in the adult liver is due to negative regulation[J].PNAS,2000，97（20）：10890.

[2]丁 睿，竇科峰.肝癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2007，15（12）：1862.

[3]邢光明，崔鐵軍，曲陽(yáng)明，等.肝癌診斷中多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)檢的價(jià)值[J].放射免疫學(xué)雜志，2008，21（5）：420.

[4]王永忠，吳國(guó)祥，陳 敏，等.甲胎蛋白異質(zhì)體檢測(cè)在肝癌鑒別診斷中的應(yīng)用[J].江蘇醫(yī)藥，2007，33（6）：336.

[5]張宗英，侯振江，項(xiàng)伯敏.AFP異質(zhì)體在肝癌診療中的應(yīng)用[J].臨床肝膽病雜志，1998，14(1):135.

[6]呂笑嫻，張瑞麗，劉 冰.血清中癌胚抗原檢測(cè)對(duì)鑒別診斷肝癌的臨床價(jià)值[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2007，7（7）：17.

[7]Stroescu C，Herlea V，Dragnea A，et a1.The diagnostic value of cytokeratins and carcinoembryonic antigen immunostaining in differentiating hepatocellular carcinomas from intrahepatie eholangiocarcinomas[J].J Gastrointestin Liver Dis，2006，15(1)：9.

[8]Kemer T，Ormen M，Kuralay F,et al.Diagnostic usefulness of carbohydrate antigen-125 in cancerous and noneancerous peritoneal effusions.Tohoku J Exp Med，2005，205(1)：11.

[9]馬春燕.常用腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)項(xiàng)目臨床意義[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2007，14（30）：42411.

[10]盛 健，鄭 競(jìng)，蔡文秀，等.血清唾液酸檢測(cè)在肝癌診斷中的臨床意義[J].福建醫(yī)藥雜志，2000，22(1):34.

[11]張炳昌，劉 蕓.肝癌腫瘤標(biāo)志物[J].山東醫(yī)藥，2006，46（11）：67.

[12]侯振江，張宗英.Α-L-巖藻糖苷酶測(cè)定的臨床應(yīng)用[J].華夏醫(yī)學(xué)，2003，16（5）：337.

[13]段俊林，歐超偉.A-L-巖藻糖苷酶的研究進(jìn)展[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，29（8）：42.

[14]王 麗，馬永杰，張玉瑋.腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合化學(xué)發(fā)光測(cè)定診斷惡性腫瘤的臨床價(jià)值[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，30(3)：270.

[15]代 維，李志清，姜紅峰，等.血清AFP、CA199、CA125、CEA、γ-GT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].華中醫(yī)學(xué)雜志，2007，31（2）：144.

[16]黃文成，王 英，黃玲莎，等.AFP、CA125和TSGF聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)性肝癌診治中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2005，13（4）：491.

[17]何慶泗，張 楠，姜希宏.肝癌最佳腫瘤標(biāo)志及相關(guān)指標(biāo)群的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2001，7（2）：13.

[18]王怡明.GGT、AFU和AFP聯(lián)檢在原發(fā)性肝癌中的診斷價(jià)值[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2006，8（10）：57.

[19]顏登國(guó)，區(qū)慶嘉.聯(lián)合檢測(cè)血AFP、CAl9-9和CA125對(duì)原發(fā)性肝癌診斷的意義[J].2001，15（1）：282.

[20]霍彩鴻.血清AFP、CAl25、CAl99和CEA聯(lián)合檢測(cè)在原發(fā)陛肝癌診斷中的價(jià)值[J].腫瘤研究與臨床，2008，20（6）：667.

[21]鄭 三.多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)肝癌的診斷價(jià)值[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35(21)：4289.

[22]Agostino Colli,Mirella Fraquelli,Giovanni Casazza.Accuracy of ultrasonography,spiral CT,magnetic resonance,and alphafetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma:A systematic review[J].American Journal of Gastroenterology，2006，145（1）：21.