胸部腫瘤放射治療對心臟損傷的研究進展

武 霞，王 宇綜述，汪延明審校

放射治療是腫瘤治療的三大重要手段之一。WHO于1998年公布有45%的惡性腫瘤可以治愈，其中手術治療占22%，放射治療占18%，化學治療占5%[1，2]，可見放射治療占有極其重要的地位。胸部放射治療是食管癌、肺癌、乳腺癌、縱隔腫瘤等惡性腫瘤的主要治療措施，而鄰近縱隔的心臟在放療時不可避免地受到照射影響。以往認為心臟對放射線具有較高的抵抗力和耐受性，但近年來的臨床實踐和研究證明心臟的抗輻射能力并非如此，胸部放療可引起不同程度的心臟損傷[3，4]。放療所致的心臟損傷，特別是遲發性心臟損傷問題更加突出，發生率高達20%～68%[4]。隨著放射生物學研究的深入和醫療技術的進步,更多的腫瘤患者可獲得長期生存,因此心臟的放射性損傷越來越受到人們的重視。早期發現放射性心臟損傷，提高患者的生存質量，降低放療后并發癥的發生率，一直是放療界探索的問題之一。因此，明確放射性心臟損傷的發生條件、發生機制、病理變化、臨床表現、引起放射性心臟損傷的劑量、放射性心臟損傷的檢測方法及防護措施具有非常重要意義。

1 放射性心臟損傷的發生條件

放射線能夠誘發心臟損傷已被大量動物實驗和臨床研究所證實。目前多數學者認為心臟屬于“串并聯”器官[5]，也就是說心臟損傷既與接受的照射劑量有關，也與一定的受照體積有關。放射性心臟損傷的主要原因是射線的直接作用，并與放療方法、照射劑量在胸腔的分布特點和心臟吸收的劑量大小有關[6]。放射性心臟損傷的發生，受下列因素影響：①照射劑量；②采用的放療方式；③放療的間隔時間及每次放療劑量；④放射損傷后組織的破壞產物及早期炎癥引起的免疫反應；⑤心臟的個體差異；⑥可能并發病毒感染；⑦患者年齡；⑧合用化療藥物；⑨晚期腫瘤患者惡病質、貧血、通氣-換氣障礙。心臟組織對放射線的耐受能力差別很大，其中以心肌細胞最強，而微循環系統則較弱。因此，放射線首先損傷心臟的微循環系統，其次是結締組織和心肌細胞。

2 放射性心臟損傷的發生機制

放射性心臟損傷的發生機制目前的主要觀點包括：①放射線損傷血管內皮細胞，使其增生、肥大、脫落，內腔閉塞，出現微循環障礙，發生心肌缺血，最后導致纖維化；②放射線照射引起的組織破壞和早期炎癥所致的免疫反應及淋巴管上皮損傷引起的淋巴循環障礙；③放射線損傷冠狀動脈內皮細胞，與高脂血癥、化療藥物等協同作用誘發或加重冠狀動脈粥樣硬化。但放射線對心臟不同部位的損傷機制可能也有差別。還有學者認為放射性冠心病的病理機制包括急性反應階段和晚期反應階段。前者主要是冠狀動脈受照后出現血管內皮細胞急性腫脹，引發急性炎癥，激活凝固機制導致纖維素沉著。在此環節很多炎性因子包括腫瘤壞死因子（TNF）、心肌細胞轉化生長因子β1（TGF-β1）、成纖維細胞生長因子（FGF）和白介素1β（IL-1β）發揮了重要作用[7]。也有人認為金屬基質蛋白酶（MMPs）及金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）也起一定作用[8]。晚期階段主要表現為成纖維細胞增殖和動脈粥樣硬化形成。即在上述細胞因子介導下多細胞系統相互作用引起成纖維細胞-纖維細胞系統的早熟，前體成纖維細胞分裂至纖維細胞速度加快,也與非放療引起動脈粥樣硬化所致冠心病機制相似。放射線對心臟也并非百害無一利，放射線通過抑制血小板源性生長因子的表達，減弱了對平滑肌細胞（SMC）遷移增生的刺激作用，繼而減少了平滑肌細胞遷移增生，最終使放射性支架置入術后的再狹窄減輕，表明血管內放射治療也是預防再狹窄的有效手段之一[9]。

3 放射性心臟損傷分類與臨床表現

3.1 放射性心包炎 放射性心包炎是最常見的放射性心臟損傷[10，11]。大量證據表明，心臟受到放射線照射時，心包膜比心肌、冠狀動脈、心內膜及瓣膜更容易出現損傷。放射性心包炎與照射劑量有關[12]，當心臟體積的60%受到照射、劑量為45 Gy時，放射性心包炎的發生率為1%～5%，劑量超過55 Gy時其發生率可達25%～50%。放射性心包炎的臨床演變可分為4個階段：①急性放射性心包炎：發生在放療過程中或治療結束后經過數月或數年的潛伏期，多數發生在放療結束后12個月內，臨床表現輕重不一，可有發熱、胸痛、呼吸困難、心包摩擦音及心包積液，嚴重者出現心包填塞；②慢性放射性（滲出性）心包炎：多在放療后1年之內出現，但也有2～3年后出現癥狀者，表現為無并發癥的慢性心包滲出，當有大量滲出時可出現心包填塞；③縮窄性心包炎：由急性或慢性心包炎發展而來，心臟超聲波檢查可見心包肥厚，心包切除術時可見廣泛的纖維素性心包炎；④纖維素性心包炎：經常和心肌同時受累，心包和心肌廣泛纖維化。放射性心包炎易形成心包積液，其原因包括：①血沉增快；②淋巴細胞計數>500/ml；③較大的縱隔腫瘤；④同時進行化療。

3.2 放射性心肌炎 其發生率稍低于放射性心包炎，通常癥狀較輕，左、右心室可同時受累。心臟大小正常，休息時射血分數輕度降低，對運動的反應性降低。放射性心肌炎均有心肌纖維化。

3.3 放射性心內膜炎 常發生在心肌和心包病變的基礎上，較少見。主動脈受累最常見，其次為二尖瓣。臨床上常見的是主動脈狹窄并關閉不全，其次為關閉不全，單純狹窄少見。

3.4 放射性冠狀動脈病變 放射性冠心病多見于胸部腫瘤放射治療后長期生存的患者[13，14]。動物實驗和臨床研究都證實，放療會引起冠狀動脈疾病甚至會誘發急性心肌梗死。Gyenes等報道960例乳腺癌患者隨訪20年，缺血性心臟病的發病率明顯升高，且與放療劑量有關。實驗研究也表明，放射可以引起動脈血管纖維變性和粥樣硬化形成，且與自然衰老動物的動脈硬化相似，高脂血癥則促進這種過程的發展，臨床上潛伏期較長，多累及左冠狀動脈。

3.5 心肌收縮力的變化 放射性心肌炎、全心炎及冠心病時，由于心肌已有明顯損傷，心肌收縮力必然明顯降低，嚴重者發生心功能衰竭。即使心臟無明顯病變，放射治療也可引起心肌收縮力的改變。有人報道乳腺癌放射治療后，心臟射血前期（PEP）延長，左室射血時間（LVET）縮短，PEP/LVET比值增加，同時還發現超聲心動圖左室短軸縮短分數在放療后減小，二尖瓣E點至室間隔距離增加。但這種單純性心肌收縮力降低，在放療結束后6個月大多能恢復正常，表明放療所致左室功能減退是暫時的。

4 放射性心臟損傷的病理變化

放射性心臟損傷的病理變化資料大多來源于動物模型。動物實驗表明放療對心血管組織損傷的主要病理變化為微循環的改變。首先是內皮細胞胞膜異常和胞漿腫脹,然后血小板和纖維素沉積、血栓形成、毛細血管破裂,最后發生纖維化、微循環供血不足乃至缺血[15]。基本病理變化為：①放射性心包炎：其組織學變化為心包膜表面不同程度的纖維性滲出和心包膜纖維化，伴有輕度的炎細胞浸潤及血管增生，繼之出現心包積液和心包肥厚，偶爾可見灶狀鈣化；②放射性心肌炎：顯微鏡下心肌細胞呈透明樣變，裂隙樣纖維化，膠原纖維增加，肌纖維分隔，可出現畸形核和多核細胞，病變呈局灶性分布；③放射性心內膜炎：常發生在心肌和心包病變的基礎上，但較少見，病理主要表現為心內膜多灶性的增厚和纖維化、皺縮，并可引起瓣膜增厚、變形，造成心臟瓣膜狹窄或關閉不全；④放射性冠狀動脈病變：其鏡下基本病理變化為動脈壁纖維化，并伴有漿細胞為主的細胞浸潤，血管內膜增厚及管腔狹窄；⑤放射性全心炎：顯微鏡下心包、心肌發生彌漫性纖維化，并伴有心內膜纖維化或纖維彈性組織增生。

5 引起放射性心臟損傷的劑量

關于引起放射性心臟損傷的劑量，目前尚無明確結論。一般認為，心臟受照劑量<30 Gy時，極少引起心臟損傷；≥40 Gy時，發生率逐漸增高[16]。Emami等[17]報道心臟體積1/3受照時照射劑量為70 Gy，2/3體積受照射時55 Gy，全心臟受照射時50 Gy，心臟損傷發生率明顯升高。國內外文獻報道心臟受照射體積和劑量是心臟損傷的重要因素[18]，當心臟體積的60%受到照射且劑量為45 Gy時，放射性心包炎的發生率為1%～5%，劑量超過55 Gy時，其發生率可達25%～50%。一般認為，心臟大面積受照時，耐受總量為40 Gy/20次·4周；小面積受照時，耐受總量為60 Gy/30次·6周。大量臨床資料證明，當使用對心臟有毒性的含阿霉素（ADM）聯合化療后，放射性心臟損傷發生率明顯增高，提示ADM與放射線對心臟損傷有協同作用[17]。另外，放射性心臟損傷的發生率隨年齡而增高，推測可能與高齡患者的高脂、高膽固醇血癥及肺循環壓力高等心血管疾病潛在危險因素有關。

6 放射性心臟損傷的通常診斷檢測方法

6.1 心電圖檢查 心電圖改變以ST-T改變發生率高。放療前心電圖正常者，放射治療后冠狀動脈逐漸出現動脈內膜增生，呈粥樣硬化改變，使血管壁增厚，管腔狹窄，在心電圖上表現出ST-T改變。如患者放療前已有心肌局部供血不足，在放療中可因動脈壁的水腫使原有的狹窄明顯加重，使ST-T改變較前更為顯著，所以放射治療程度不同分別表現出輕、中、重度ST-T改變。

6.2 超聲檢查 超聲心動圖可用于評價放療所致的心臟結構、功能和血流動力學狀態異常。但在監測放射治療所致的早期心臟功能損害方面并不是敏感指標，只有當心肌嚴重受損或心臟整體功能受損時，才會出現左心室收縮功能指標的異常改變[18]。

6.3 心肌酶譜檢查 心肌酶學方法檢測包括血清乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉氨酶（AST）、磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CK-MB）變化，磷酸激酶（CK）、磷酸激酶同工酶（CKMB）可作為放射性心肌損傷的早期觀察指標[19]。

6.4 心肌肌鈣蛋白（cTn I）檢測 cTn I是近年來開展起來的診斷心肌損傷非酶學血清標志物[20]，cTn I僅存在于心肌細胞中，分子量為30 235 KD，是一種調節蛋白[21]。在心肌細胞膜完整的情況下cTn I不能通過細胞膜進入血液循環，只有當心肌細胞損傷時，cTn I通過損傷的細胞膜進入血液中[22]，而且出現早、持續時間長，對微小心肌損傷具有診斷價值等優點，近年來倍受重視，其敏感度及特異性分別達100%、96.3%[23]。血清中cTn I水平的變化可反映心肌損傷情況，呈線性相關，現已成為診斷心肌損傷的新的生化標志物。

6.5 核素心肌灌注顯像檢查

6.5.1 正電子發射型計算機體層顯像 （PET） 根據存活心肌存在代謝這一特點，PET通過代謝顯像 （心肌的葡萄糖代謝和脂肪酸代謝）結合灌注顯像評價心肌的代謝/血流灌注是否相匹配來識別存活心肌，是識別存活心肌的金標準[24]。由于心肌缺血時利用脂肪酸減少，而利用葡萄糖增加，故目前主要應用葡萄糖代謝結合血流灌注顯像來評價心肌存活。最常用的示蹤劑為18 F脫氧葡萄糖，但PET設備昂貴，技術復雜，藥源不便，臨床常規使用受限。

6.5.2 SPECT心肌灌注顯像 是診斷心臟疾病簡便而無創性重要檢查方法。SPECT及99 mTc標記藥物的廣泛應用，使核心臟病學迅速發展，這種以顯示心臟病理、生理、生化功能與代謝過程的簡便而無創性檢查方法愈來愈受到臨床重視。心肌灌注顯像不僅能準確反映心肌局部的血流情況，而且也是反映心肌細胞存活與活性的重要標記。其突出優勢在于心肌灌注通過一次顯像可以提供心肌血流灌注情況和心室功能參數，提高了診斷心臟疾病的靈敏度、特異性和準確性。美國Duke大學[25，26]將1998～2001年114例左側乳腺癌患者，放射治療前后做SPECT心肌灌注檢查觀察其掃描變化，結果顯示有50%～63%的患者在放射治療后6～24個月出現心肌灌注充盈缺損。且隨著放射野中左心室受照體積增加，充盈缺損發生率也增加。心肌灌注顯像作為一種無創性診斷方法，其價格遠遠低于PET，臨床上有逐漸取代PET的趨勢[27]，可應用SPECT心肌灌注顯像評價胸部腫瘤放射治療對心臟功能的影響。

7 放射性心臟損傷的防護

隨著醫療技術的進步和放射治療的廣泛應用，大多數腫瘤患者的生存期明顯延長，胸部腫瘤放射治療所致的心臟損傷，特別是遲發性心臟損傷問題更加突出。因此，做好放射性心臟損傷的防護非常重要。在臨床工作中，應注意心臟的放射防護，主要措施包括：①最根本的措施是盡可能減少胸部放療過程中患者心臟所受到的輻射劑量，包括腫瘤照射劑量的正確計算、放射野的合理設計、心臟區域的局部屏敝及照射方法的選擇；②應用對心血管系統有保護作用的藥物：已有實驗研究證明，丹參對放射性心肌損傷有保護作用[28，29]，它可減輕毛細血管壁水腫，擴張血管腔，增加心肌血氧供應，并可作為鈣拮抗劑阻斷心肌細胞上膜電位依賴性鈣通道，還可作為一種新型抗氧化劑以保護膜的完整性；黃芪具有益氣養陰、扶正祛邪、養心通脈之作用，黃芪含有黃芪多糖、葡萄糖醛酸、多種氨基酸、葉酸、黃芪苷等有效成分，具有顯著的增強心肌收縮力、改善微循環、擴張血管、增加心肌血流量、降低血壓而起到保護心肌和改善心功能的作用；可抑制腫瘤壞死因子表達，抑制心肌細胞凋亡，具有明顯糾正心力衰竭作用[30]；另有大量文獻顯示1，6二磷酸果糖、血活素及中藥參麥注射液等都對放射性心臟損傷有一定防護作用[31，32]；③加強對胸部腫瘤治療患者的臨床心臟監測，及時發現放射性早期心臟損傷，并給予及時治療：動物實驗和臨床研究都顯示，放射性心臟損傷患者早期應用激素可以減輕心肌損傷；④對已發生放射性心臟損傷的患者，應及時適當治療，以防發展為更嚴重的心包炎，尤其對于接受高劑量放射治療的老年患者，且伴心肌缺血者，應密切觀察，積極進行防治。

總之，當胸部腫瘤患者接受放射治療時，必須監測心功能[33-35]，定期行心電圖、心肌肌鈣蛋白（cTn I）、心臟灌注等顯像檢查，同時應用保護心臟藥物。在放療期間，注意營養支持，多食新鮮蔬菜、水果、高蛋白飲食，在延長患者生存期的基礎上最大限度地提高患者的生活質量。

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