細菌耐藥性及防控策略

張 宏，馬守江

自1929年Fleming發現青霉素，1941年Florey、Chain、Heatley等用青霉素粗制品治療感染性疾病，開創了人類與感染性疾病斗爭的新時代，許多感染性疾病得到有效的預防、控制和治療。但隨著抗菌藥物使用混亂帶來了一系列嚴重問題，藥物不良反應每年導致數以萬計的患者死亡和致殘，尤其是細菌耐藥性已發展為嚴重的公共衛生問題。院外感染中耐藥菌發生率一直呈上升趨勢，而院內感染幾乎均由耐藥菌所致。世界衛生組織警示，不合理用藥已成為全球第四大死亡原因[1]。21世紀人類面臨進入“后抗菌藥物時代”。我國是世界上抗菌藥物濫用最為嚴重的國家之一，臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位，可能率先進入“后抗生素時代”[2]。探討合理應用抗菌藥物、有效地防止細菌耐藥性產生成為亟待解決的研究課題，也是醫務工作者與衛生行政管理者的歷史責任。

1 抗菌藥物與細菌耐藥性

1.1 細菌耐藥的原因 在自然環境，細菌自發突變率為10-7（10-8～10-6），只有當細菌數量達到1014時，才可能出現二次耐藥突變的菌株。在人體感染部位，細菌數量一般不會達到1014CFU，因此不會出現二次突變菌株。耐藥性主要是細菌在抗菌藥物的“壓力”下自然選擇的結果。在抗菌藥物的強大“壓力”下，只有那些產生耐藥基因的細菌才能得以生存。抗菌藥物的使用是細菌耐藥性產生的根源，獲得性耐藥是細菌適應環境改變的一種生存方式。臨床不合理用藥加劇細菌生態環境惡化，誘發和加速細菌耐藥性產生；抗菌藥物使用得越多，這種壓力越大，細菌產生耐藥性需要的時間越短、耐藥程度越重、耐藥機制更加復雜，其耐藥性也更加難以逆轉。臨床耐甲氧西林葡萄球菌、耐氨基糖苷類抗生素的多重耐藥葡萄球菌、耐萬古霉素的多重耐藥腸球菌、耐β-內酰胺酶類和大環內酯類的多重耐藥肺炎鏈球菌、產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）與AmpC酶的革蘭陰性桿菌等，無一不是在抗菌藥物長期“壓力”下自然選擇的結果[1]。近年來，非發酵菌群多重耐藥呈上升趨勢，與臨床上多種廣譜抗生素的使用，尤其是第三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素廣泛使用有關[3]。這提示我們，合理使用抗菌藥物才是防止和延緩細菌耐藥性的根本途徑。

1.2 細菌耐藥機制 細菌耐藥機制主要有4種：①產生滅活或修飾抗菌藥物的酶，如β-內酰胺酶，可滅活β-內酰胺類抗生素；氨基糖苷類修飾酶通過與氨基糖苷類抗生素的氨基結合，阻抑后者與細菌核糖體小亞基的16S rRNA結合，使其失去殺菌作用；②改變細菌外膜通透性，使抗菌藥物無法進入菌體發揮抗菌作用；③改變靶位蛋白，使抗菌藥物無法與之結合或降低抗菌藥物對靶位蛋白的親合力，從而降低抗菌作用；④外排泵機制，降低細菌內膜對抗菌藥物的通透性或將其從菌體內泵出，使菌體內抗菌藥物量減少。在上述耐藥機制中，細菌可通過一種或多種機制,對一種或多種不同種類的抗菌藥物產生耐藥性。

質粒介導耐藥性在不同菌株、不同菌種甚至不同菌屬間水平傳播,加速耐藥菌株出現及其傳播流行。

1.3 細菌耐藥性的變遷 1959年首次從耐青霉素葡萄球菌中提取出β-內酰胺酶。隨著抗菌藥物的應用，細菌耐藥性從低度向中度、高度不斷進化；其耐藥機制也隨著抗菌藥物種類增多和不斷更新換代日趨復雜，并呈現多重耐藥趨勢[3-5]。

1.3.1 耐藥機制日趨復雜 早期單純的β-內酰胺酶僅能水解青霉素類抗生素，但自1972年頭孢菌素誕生以來，β-內酰胺酶發生了變異，對青霉素類和頭孢菌素類抗生素產生廣泛耐藥。1983年發現產ESBLs產生菌株，能水解包括第三代頭孢菌素在內的多種β-內酰胺類抗生素和單環酰胺類抗生素（氨曲南）；時至今日已分離出387種基因型，其中TEM型155種、SHV型 91種 、OXA型 88種 、CTX型 53種[6]。AmpCβ-內酰胺酶（簡稱AmpC酶）20世紀90年代以前被認為屬染色體介導產生，1988年發現質粒介導的AmpC酶（簡稱pAmpC酶）MIR-1和CMY-1，迄今報道至少有10種類型30多個亞型[7-9]。氨基糖苷鈍化酶依據修飾位點的不同分為三類，氨基糖苷乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶。每種酶又分為多種同工酶及其亞型,各亞型有不同的耐藥表型，相同的表型還可由不同的基因編碼。如氨基糖苷乙酰轉移酶AAC(6')-Ib自1986年報道以來，已發現了28種變異基因。1983年分離得到的大多數耐藥菌僅對某一種氨基糖苷類抗生素耐藥；近年來，大多數耐藥菌含有多重耐藥機制，其中最多的可含6種鈍化酶[10]。

1.3.2 多重耐藥趨勢 所有種類的抗菌藥物在臨床流通使用和聯合用藥，細菌長期暴露于多種抗菌藥物的多重“壓力”下，經過自然選擇而獲得多重耐藥。質粒介導耐藥性接觸傳染和旅行傳播加速局部流行，甚至在全球漫延。實驗研究證實，產ESBLs菌株對6種氟喹諾酮類耐藥高達89%[11]。產ESBLs腸桿菌科細菌中普遍存在氨基糖苷鈍化酶[10]。氨基糖苷乙酰轉移酶AAC(6')-Ib的變異基因AAC(6')-Ib-cr對氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素同時具有修飾作用，對此兩類抗生素耐藥。pAmpC酶可同時攜帶其它抗菌藥物的耐藥基因，如氨基糖苷類、氯霉素類、喹諾酮類、四環素等多種抗生素耐藥基因[11]。ESBLs菌株含編碼ACC-1質粒同時編碼TEM-10或TEM-26或SHV-1等被稱為產超超廣譜酶(SSBL)菌株；幾乎對所有青霉素、頭孢菌素耐藥，對單環酰胺類抗生素有較強的水解作用，并不被現有的酶抑制劑抑制。最近發現，pAmpC酶合并孔蛋白的缺失可導致對碳青酶烯類抗生素耐藥[8]。

1.3.3 耐藥時間縮短 質粒可攜帶、介導多種耐藥基因轉染，使細菌獲得耐藥性的時間大大縮短。縱觀抗生素的發展史，在其誕生初期，一種抗生素使用20年才出現耐藥性，但到了20世紀80年代，縮短為10年，而如今縮短為2年[12]。研制一種新的抗菌藥物至少需要10年，新藥研發的速度遠遠跟不上細菌耐藥性產生的速度，其間有8年的空白期，意味著對耐藥菌感染無有效藥物可用，將導致感染率上升、病死率增高，甚至發生感染暴發流行。

2 抗菌藥物使用混亂及其原因

2.1 抗菌藥物使用與細菌耐藥現狀 世界衛生組織調查顯示，我國抗菌藥物的使用存在二高二低局面。用藥率高，住院患者抗菌藥物使用率高達80%，其中使用廣譜抗菌藥和聯合使用率占58%，高于30%的國際水平。用藥起點高，無指征使用高檔抗菌藥物現象嚴重。送檢率低，世界衛生組織要求使用抗菌藥物前留取細菌培養標本在50%以上，而我國使用抗菌藥物者總計細菌培養率不足30%，用藥前送檢者甚少。用藥合理性低，97%的病毒性感染使用了抗菌藥物，30%的住院患者接受不必要的抗菌藥物治療。

臨床抗菌藥物使用混亂使細菌耐藥性日漸加重、耐藥機制日趨復雜，導致臨床抗感染治療的盲目性增加、有效性降低；臨床試圖使用廣譜抗生素防治不明原因感染或不明病原菌感染，或加大使用劑量或多種藥物聯合以提高療效，其結果加劇臨床抗菌藥物使用的混亂和加速細菌耐藥與多重耐藥株的產生，形成惡性循環趨勢。

2.2 常見原因 造成臨床抗菌藥物使用混亂的原因是多方面的，有來自醫院、醫師方面的原因，也有社會、經濟、文化等深層次的因素[5]。近年來，臨床醫師知識結構的缺陷和來自市場經濟的影響及管理的缺失已成為臨床抗菌藥物使用混亂的重要原因，應引起相關部門的重視，亟待建立建全管理機制，加強教育和用藥督查管理。

2.2.1 藥理學知識更新滯后 在細菌耐藥性日趨嚴重的情況下，相當一部分臨床醫師對于藥理學和病原菌耐藥性的認識仍然停留在特定抗菌藥物對病原菌的特定抑菌機制以及特定病原菌對特定抗菌藥物的耐藥機制上，難以滿足臨床合理應用抗菌藥物的要求，主要表現為無依據放寬使用抗菌藥的條件和適應證，盲目使用廣譜抗菌藥、加大劑量或聯合用藥，以期增加療效。這些不當的用藥行為或習慣已成為抗菌藥物使用混亂和細菌耐藥及其耐藥機制變遷的重要原因。

2.2.2 市場經濟的影響 我國醫藥市場處在改革轉軌期，生產、銷售環節的藥政管理尚不健全，藥廠盲目建設，藥物生產缺少計劃，銷售市場混亂。這種生產源頭和銷售環節的無序競爭，直接導致“特殊商品”普通化，而監督管理不到位，各環節自成體系，缺乏有機的聯動機制，對臨床用藥混亂起著推波助瀾的作用。

2.2.3 管理重標輕本 抗菌藥物使用是細菌耐藥的根本原因，抗菌藥物要使用，細菌耐藥也就不可避免，耐藥性傳染也不可避免，關鍵在于使抗菌藥物的使用納入良性循環，細菌耐藥處于可控狀態。長期以來，我們只看到抗菌藥物的治療作用，而忽視了其使用管理，在合理用藥和對耐藥性防治的認識、重視程度存在著不足。各級衛生科研機構、醫院開展的研究大多限于對細菌耐藥調查、耐藥機制研究、質粒消除和新品抗菌藥物開發等，而對臨床合理用藥研究甚少，缺乏相應的管理機制與措施。長期的臨床實踐證明：只要抗菌藥物使用混亂不加糾正，細菌耐藥將日趨防不勝防；弄清楚一種耐藥機制還會出現更加復雜的機制，開發出一種抗菌藥物還會產生新的耐藥株。只有建立合理使用抗菌藥物的運行機制，才能有效地延緩細菌耐藥性的產生，延長抗菌藥物的使用壽命。加大抗菌藥物合理使用研究是當務之急，反思何為合理用藥、如何合理用藥、用藥方法、運行機制和管理措施等問題。

3 建議與對策

3.1 建立策略性管理體系 實施策略性控制和 “循環用藥”，重點要做好三方面的工作。一是禁止所有藥物同時在臨床流通使用。所有藥物同時在臨床流通使用是多重耐藥產生的重要原因，要徹底打破抗菌藥物使用惡性循環狀態，必須根除所有藥物同時在臨床流通使用。二是建立多種非同族類藥物循環用藥機制。在循環周期中，相鄰段循環鏈應由非同族類藥物構成，以防止同族藥物交叉耐藥性傳遞和有利于耐藥菌株的清除或使其耐藥性丟失[13-15]。對臨床常見流行細菌敏感概率和敏感度低的抗菌藥物應徹底退出臨床，待完全恢復藥敏度以后再回歸臨床使用；計劃性的保留某種有效藥物，禁用或嚴格控制臨床使用，或保留某種新藥生產技術暫時不生產，以期納入“循環用藥”環節。三是在廣大區域內同步進行。策略性控制和“循環用藥”的實質是建立大區域統一用藥配送制度[5]。只有這樣，才能根除質粒介導的異種耐藥性傳播，防止多重耐藥株發生。

此外，抗菌藥物的使用受藥物生產和銷售環節的制約，實施策略性控制和“循環用藥”，最終可能需要實行抗菌藥物的計劃生產和計劃供給制，這需要國家衛生部和政府相關部門的支持才可能實現。

3.2 開展全民教育運動 首先，在全體在職醫務人員中廣泛開展藥理學知識教育，更新藥動學、藥效學知識，加強抗菌藥物使用方法學習和對細菌耐藥性問題的認識與理解，充分認識細菌耐藥的嚴峻形勢和耐藥菌株感染的嚴重后果；認識到細菌耐藥現象就發生在本部門,且與自己的醫療行為及使用抗菌藥物的不良習慣密切相關；使廣大醫務人員自覺執行感染控制措施，理智地使用抗菌藥物。治療感染性疾病重視病原學依據，盡量選用窄譜抗生素，少用廣譜抗生素或聯合用藥[1]。抗菌藥物使用時機、劑量、劑型、稀釋溶液、給藥途徑、頻次、療程等符合藥動、藥效學的基本原理。通常次劑量用藥，達不到抑殺菌濃度；濃度依賴性抗菌藥物1日劑量可單次使用或分2次給予藥；濃度非依賴性藥物應1日多次給藥,給藥間隔時間不宜超過5個半衰期。

同時，在全民中普及抗菌藥物使用與細菌耐藥性相關知識教育，消除對抗菌藥物的認識誤區，使廣大群眾了解每種藥物都有其相應的適應證和不良反應，好藥不等于新藥、貴藥，治病對癥才是好藥，克服點藥用的不良習慣；了解發熱是多種疾病的臨床表現之一，發熱不等于感染，也并非所有感染都需用抗菌藥物，避免濫用；了解平時使用抗菌藥物越多,越有可能誘發細菌耐藥與耐藥菌株定植，增加感染率、病死率,甚至可造成耐藥菌感染的暴發流行。

3.3 管理制度化 實施策略性管理抗菌藥物使用受多方面的影響和制約，如醫院經濟收益、藥品保障狀況和來自醫師的認識水平、重視程度、用藥習慣及來自患者方面的影響等。改變傳統用藥習性是相當困難的，僅僅依靠教育說服提高認識，把合理用藥建立在個人自覺性行為上是遠遠不夠的，需要建全管理組織、完善制度，建立行政干預機制。以國家有關政策為導向、以制度管理為手段、以提高認識為基礎，人人參與、齊抓共管，嚴格執行合理用藥和預防細菌耐藥性的各項法規、規范和管理制度。抗感染治療重視病原學依據，建立和完善專家會診、用藥評估、處方反饋、感染病隔離消毒、及時停用等管理措施，并把用藥行為與其個人政績或業績結合起來，嚴格控制抗菌藥物的應用。美國81%的大學附屬教學醫院執行抗生素限制政策，56%的抗生素使用由官方推薦，3/4以上的教學醫院，藥師與沒有執行抗生素限制政策規定的醫師進行了聯系，近半數處方由于沒有修改醫囑而被拒絕調配[16]，都是合理用藥的有益借鑒。

用藥-耐藥惡性循環為人們敲響了警鐘：未來人類最終需要戰勝的將不是“超級耐藥細菌”,而是人類自己[12]。合理使用抗菌藥物與細菌耐藥可控任重而道遠，功在當代，利在千秋；有待政府的支持、政策導向、行政干預和行政部門、醫務人員、患者多方面的通力協作和全民更新觀念、改變對抗菌藥物的錯誤認識和不良用藥習慣，才能有望打破使抗菌藥物使用惡性循環狀態，構建起合理用藥的良性運行機制。

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