北京市醫療機構制劑再注冊申報要求及注意事項

北京市藥品審評中心（100053）陳旭 趙楊 翟穎 田曉娟 佟利家

根據《北京市藥品監督管理局關于印發北京市醫療機構制劑再注冊和標準整頓工作方案的通知》[1]（以下簡稱通知）的要求，北京市醫療機構制劑再注冊和標準整頓工作已全面啟動。截止到2011年8月10日，北京市藥品審評中心已接收制劑再注冊申請750件，經審查發現大部分申報資料都存在一定的問題，不符合要求，需補充修正資料，影響了制劑再注冊工作的進度。現對申報資料普遍存在的問題進行匯總，以使申請人在今后的申報工作中予以關注，避免此類問題的再次發生。

1 注冊申請表、研究情況報告表的填寫

注冊申請表各項目填寫內容應與有效注冊批準、證明文件一致。特別注意制劑有效期如果為暫定12個月，不得漏填“暫定”二字；規格按《通知》附件4表述；制劑名稱有修改的仍填寫原批準名稱。研究情況報告表中須注明質量標準研究機構名稱和地點、樣品試制機構名稱和地點、研究用樣品批號及批量等信息。

2 制劑批準證明文件

①批準證明文件要齊全，應包括：本制劑的原始批件及附件、換發批準文號通知及附件、補充申請批件及附件的復印件。②所有品種均應提供藥品有效期的證明文件。制劑批準文件中未規定有效期的應提供《醫療機構制劑有效期備案通知書》，不能提供的應提交說明。③凡原制劑批準文件注明需進行100例臨床觀察的品種，須提供通過100例臨床驗證審評的通知及附件的復印件。（注：對原注冊批準文件或100例臨床驗證審評通知中注明需解決的問題，須提交相關研究資料或說明，置于資料8中）。

3 證明性文件

①包括申請人的“醫療機構執業許可證”、“醫療機構制劑許可證”正、副本及其變更頁復印件。②委托進行研究的，還應提供與受托單位簽訂的合同以及受托單位必要的資質證明。③化學原料藥和取得藥品批準文號的提取物需提交相應批準證明文件。

4 制劑臨床使用情況及不良反應情況

①藥品臨床使用情況應總結自取得該品種現制劑批準文號以來的有關情況，包括：累積配制批次、總量，說明該品種的臨床適應癥、療效以及臨床使用反饋情況等。②應按年度說明抽驗批次及結果，對抽驗不合格的品種，申請人須提供檢驗報告，說明不合格的具體檢查項目，分析不合格產品是否涉及藥品質量和使用安全，并提交整頓措施報告。③不良反應情況應總結臨床使用中收集到的不良反應，可列表總結申請人每年接收到的不良反應報告例數及主要內容。④中藥制劑應提交原申報注冊時的處方方解，方解應體現該制劑的君、臣、佐、使，在質量研究中應對君、臣藥味進行鑒別研究。

5 制法和工藝規程

①制法原則上應與原批準的一致，并與提交的工藝規程一致；如有變更，須按批準變更時間順序列出歷次變更項目及內容。中藥制劑的制法參照現行版《中國藥典》中相應劑型的制法書寫；制劑處方按藥味的君、臣、佐、使順序排列，輔料、制成量置制法中。制成量未按1000個制劑單位計算的品種，處方應按制備1000個制劑單位折算，具體可參照現行版《中國藥典》。②化學制劑參照《中國醫院制劑規范》[2]和《醫療機構制劑規程》[3]中相應劑型的制法項書寫。制劑處方包括：活性成分，輔料的種類、數量及制成量。③配制工藝規程應具體描述每個單元操作過程，明確制備工藝中的關鍵步驟和主要技術參數。目前已上報品種的工藝規程過于簡單，不能體現其配制過程，未標注影響藥品質量的工藝參數或標注不完整。應包括一些應明確的工藝參數：粉碎過程的粉碎方法、過篩目數、出粉率等；提取過程的提取溶劑、提取次數、提取時間、加溶劑量等；濃縮過程的溫度、壓力、相對密度等；醇沉過程的攪拌時間、靜置時間、靜置溫度、最終含醇量等；過濾過程的過濾方式、離心轉速、濾膜孔徑等；總混過程的混合順次序、時間、頻率等；滅菌過程的滅菌方法、時間、溫度等；干燥過程的干燥方式、溫度、時間、壓力等；制粒過程的制粒方法、目數、干混或濕混時間等。④對原制法中未明確但本次進行細化的技術參數，可不必提供研究資料，但須對所細化內容進行詳細說明（如：加水量、提取時間、干燥條件等）。⑤在不改變其物質基礎的前提下，變更濃縮、過濾、制粒、干燥、包裝等設備的，須提供變更前后的制劑工藝、質量對比試驗資料，并須提供3批樣品至少3個月的加速試驗和長期穩定性試驗資料。

6 藥學研究資料

該部分包括：處方和制法研究資料、質量標準研究資料、穩定性研究資料和3批樣品自檢報告書。（1）研究資料的處方、制法應與相關資料中的一致。（2）處方、制法、有效期未變更的無需提供穩定性研究資料。（3）檢驗報告書應提供按照修訂后的質量標準自檢的報告書。（4）質量標準研究應注意以下幾點：①中藥制劑應對君、臣藥味進行鑒別研究。②中藥制劑鑒別數量（顯微加薄層）應達到處方藥味的1/2。如未達到須提供經研究未入標準正文的研究資料，應至少摸索兩種以上的方法來分析原因。③中藥制劑鑒別數量未達到1/2的須建立浸出物檢查或含量測定。④中藥制劑均須進行重金屬及砷鹽檢查研究，視情況列入標準。⑤中藥制劑建議制定含量測定方法，一般首選君、臣及貴重藥研究，毒性藥味應建立限度檢查。⑥質量標準項目應參照現行版《中國藥典》設定。⑦所有制劑均應進行無菌檢查或微生物限度檢查，檢查方法納入質量標準正文。注射劑、沖洗劑、植入劑、部分眼科制劑及用于燒傷和創傷等需進行無菌檢查的品種，必須進行無菌檢查的方法學驗證。其他需進行微生物限度檢查的品種，應執行現行版《中國藥典》規定的微生物限度檢查標準，可以依據以往微生物限度檢查方法及結果確定檢查方法。⑧化學制劑應參照現行版《中國藥典》，建立含量測定方法，制定合理的含量限度。化學制劑未設置含量測定方法的，應根據原料藥藥品標準建立鑒別方法。⑨替代或減去處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態藥材的，應提供替換理由和依據，并按有關規定提供相應資料。⑩應提供具有研究過程的研究資料，并附研究數據、照片、圖譜等原件。

7 說明書及修訂說明

①外用藥品專用標識在說明書首頁右上方標注。②制劑名稱：應符合《中國藥品通用名稱命名原則》，且不得與已上市藥品重名。對來源于《中國醫院制劑規范》和北京市《醫療機構制劑規程》的品種，以及根據其組方申報的制劑品種，統一按《中國藥品通用名稱命名原則》修訂名稱。對申請修改制劑名稱的品種需提交至少3個以上備選名稱，并說明修訂原因及新名稱命名依據。③成分：化學制劑列出全部活性成分、輔料，中藥制劑按照君、臣、佐、使的順序列出全部藥味。④性狀：藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數等。⑤功能主治或者適應癥：功能主治或適應癥的修訂僅限于對原批準欠規范的內容進行修訂，應采用國家規定的規范術語文字，不得增加新的適應癥，不得夸大宣傳，不得包含本制劑臨床適應癥以外的內容。中藥制劑的功能主治按功能、主治加西醫診斷順序書寫。功能以中醫證候敘述，主治分列臨床主次癥狀及舌脈象，最后加注“XXX（西醫診斷病名）見上述證候者”；化學制劑的適應癥先寫臨床作用，后寫具體用途。對進行100例臨床觀察品種的功能主治應與100例臨床驗證審評意見一致。⑥規格：指每支、每片或其他每一單位制劑中含有的生藥量，或主藥的重量或含量或裝量；表示方法參見《通知》附件。⑦用法用量：在用法和用量兩部分中，詳細列出該藥品的用藥方法，準確列出用藥的劑量、計量方法、用藥次數等，并應當特別注意與規格的關系；用法上有特殊要求的，應當按實際情況詳細說明。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應規定一日用量上限。⑧不良反應：應當實事求是地詳細列出該制劑的不良反應。并按不良反應的嚴重程度、發生的頻率或癥狀的系統性列出。如無相關內容，可暫不設置此項。⑨禁忌：根據制劑的處方組成和臨床使用特點等，列出禁忌用該制劑的人群或者疾病情況。如中藥配伍禁忌、孕婦、兒童、老年人用藥禁忌等。⑩注意事項：根據制劑的處方組成、疾病和臨床使用特點列出使用時必須注意的問題，包括需要慎用的情況（如：食物、煙、酒），使用過程中需觀察的情況（如：過敏反應，定期檢查血象、肝功、腎功），特殊的用法（如：外用、含服等）及使用制劑對于臨床檢驗的影響等。? 貯藏：具體條件的表示方法按現行版《中國藥典》規定規范書寫，并注明具體溫度。如：陰涼處（不超過20℃）保存。?包裝規格：制劑使用的直接接觸制劑的包裝材料或容器依據注冊證的名稱書寫，表示方法參見《通知》附件；規格按由小至大順序表述。?有效期：應與原批準一致，以月為單位表述。如果為暫定12個月，不得漏填“暫定”。重新進行穩定性考察的品種，依據長期穩定性試驗結果確定有效期。?批準文號：書寫該制劑現有效的批準文號，格式為京藥制字H（Z）XXX。?配制單位：配制單位名稱、配制地址該項內容應當與《醫療機構制劑許可證》或《醫療機構執業許可證》載明的內容一致。電話須標明區號。?受托配制單位：自配制劑的可不設此項。委托加工的制劑需標明受托配制單位信息，內容應與受托方《藥品生產許可證》或《醫療機構制劑許可證》載明的內容一致。?說明書中的相關內容（制劑名稱、性狀、成分等）應與質量標準一致。

8 其他資料

①包括授權委托書及真實性自我保證聲明。②其他研究資料或情況說明。如：對原注冊批準文件或100例臨床驗證審評意見中遺留問題的研究資料或情況進行說明。