變更藥品有效期和變更生產場地的補充申請

北京市藥品審評中心（100053）田曉娟 李錚 王建嬌 佟利家

《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）中，改變國內生產藥品的有效期（簡稱“變更有效期”）和國內藥品生產企業內部改變藥品生產場地（簡稱“變更生產場地”）都屬于省級食品藥品監督管理部門批準國家食品藥品監督管理局備案的補充申請[1]。對于補充申請，“辦法”第一百一十條規定，申請人應當參照相關技術指導原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，并進行相應的技術研究工作。

1 變更有效期

有效期系指一段時間內，市售包裝藥品在規定的貯藏條件下放置，藥品的質量仍符合注冊質量標準。在《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》中，變更有效期一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。省局審批的變更有效期的補充申請應屬于在藥品生產工藝及質控方法、處方、質量標準、包材等方面未發生變化。而有效期發生變更的，一般屬于Ⅱ類變更，包含以下幾種情況：①延長有效期；②縮短有效期；此外，由于藥品使用區域的變更，要求縮短有效期的屬于III類變更。

1.1 Ⅱ類變更 延長或縮短藥品有效期的前提條件：①生產工藝及質控方法、處方、質量標準、包材、貯藏條件等方面未發生變化。②穩定性試驗方案與批準注冊時一致。③縮短藥品有效期不因生產中的意外事件、穩定性試驗出現問題而引發。研究驗證工作及要求：①說明變更后的有效期；②穩定性試驗：按照批準注冊時穩定性試驗方案，對至少3批規模生產產品穩定性進行研究，如有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗；穩定性試驗方案一般應包括：a.樣品有關信息（批號、批產量、生產時間等）；b.試驗項目及試驗方法；c.穩定性試驗安排（考察時間及進行的檢查項目）；d.各項檢查可接受的限度或范圍。③與變更前穩定性試驗數據進行比較；④有效期的確定：最終有效期的確定一般以長期試驗的結果確定，效期延長不超過穩定性長期留樣時間，最長不超過五年。⑤對質量標準、說明書、包裝標簽等部分內容進行修訂。

1.2 Ⅲ類變更 前提條件：①生產工藝及質控方法、處方、質量標準、包材等方面未發生變化。②根據藥品使用區域的變更和相應的穩定性試驗結果，要求縮短有效期。研究驗證工作及要求：①說明變更后的有效期；②穩定性試驗：對至少3批生產規模產品穩定性進行研究，如有充分的理由，也可采用中試規模產品進行穩定性試驗。

1.3 注意事項 如生產工藝、處方、質量標準和包材等方面發生變化，同時修改有效期，應按照其相應補充申請進行申報。因改變藥品貯藏條件而改變效期的屬于報國家局審批的事項。試驗用樣品應具有代表性，原則上應用正式生產樣品進行長期留樣穩定性試驗；檢測方法應靈敏可靠；考察項目應全面，試驗結果要具體。

1.4 核查時發現的主要問題 ①所用樣品非申報單位生產，而是原技術轉出研究單位試制的樣品；②變更研究應采用至少三批生產規模的樣品，現只提供了一批或兩批樣品的穩定性數據。③有關物質、含量、溶出度等各時間點的檢測結果未提供具體數值，只標注為“符合規定”，無從判斷各考察指標變化的幅度和趨勢。④長期穩定性留樣樣品放在樣品貯藏室中，無溫濕度計，未對溫度、濕度進行控制，無從判斷是否符合穩定性放樣條件。

2 變更生產場地

變更生產場地后，藥品處方及制備工藝等沒有改變，包括輔料、溶劑、生產的過程控制等需保持一致，如果生產設備發生變更，變更前后設備工作的基本原理應保持一致。研究驗證工作及要求：①說明變更的具體情況；②在變更后的生產場地按照批準注冊時的處方工藝試制3批生產規模產品；③按批準注冊時的質量標準對試制3批生產規模產品進行檢驗，與變更前的數據進行比較，二者應無明顯差異。