磁共振成像造影劑的研究進展

摘 要 磁共振成像技術已成為臨床醫學影像學檢查的重要手段，30%以上的磁共振成像診斷需要使用造影劑，因此磁共振成像造影劑也成為一種重要的臨床診斷藥物。本文簡單介紹磁共振成像造影劑的定義、原理和分類，并對當前的研究進展進行了的評述，認為開發具有靶向性、高弛豫效率、使用安全的造影劑是研究的主要方向。

關鍵詞 磁共振成像造影劑； 順磁性； 超順磁性； 鐵磁性

1 引 言

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磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）具有無輻射損傷的安全性，可向任意方位斷層掃描等技術靈活性，加以涵蓋質子密度、弛豫、化學位移等多參數特征以及高空間分辨率和高對比度的優勢，已成為當代臨床診斷中最有力的檢測手段之一。早期臨床實踐中未認識到使用造影劑的必要性，經歷了一段時間臨床應用，發現某些不同組織或腫瘤組織的弛豫時間相互重疊，導致診斷困難，不能進行動態掃描和測定器官功能等。為此，人們開始研究造影劑，增強信號對比度和提高軟組織圖像的分辨率。

在MRI檢查中，30%的診斷需要造影劑提高成像對比度。從1988年第一個MRI造影劑Gd-DTPA（釓-二乙三胺五乙酸）投入市場以來，人們對MRI造影劑進行了大量的研發，以滿足提高磁共振成像的靈敏度、對比度和特異性的要求。

2 磁共振成像造影劑的原理

由于氫核的磁共振靈敏度高、信號強，因而成為首選的多組織的MRI信號源。MRI造影劑本身不產生信號，通過改變體內局部組織中水質子的弛豫效率，與周圍組織形成對比，從而達到造影目的。MRI造影劑為順磁性或超順磁性物質，能同氫核發生磁性的相互作用。它們進入人體后，將引起縱向弛豫速率（1/T1）和橫向弛豫速率（1/T2）的改變。在順磁物質存在下，其抗磁和順磁貢獻具有加和性，即：

（1/Ti）觀察＝（1/Ti）抗磁＋（1/Ti）順磁（i＝1， 2）（1）

在不存在溶質之間相互作用的情況下，溶劑的弛豫速率與所加順磁物質的濃度（mmol/L）呈線性關系，即：

（1/Ti）觀測＝（1/Ti）抗磁＋∑ri\\（i＝1， 2） （2）

其中ri為順磁物質的弛豫效率（Relaxivity，單位mmol/L#8226;s），求和是針對溶液中順磁化合物的種類而言。T1類型造影劑，如Gd類配合物，成像時相關部位變亮，又稱為陽性造影劑；T2類型造影劑，如基于Fe3O4粒子的超順磁性造影劑，成像時相關部位變暗，又稱為陰性造影劑。

3 磁共振成像造影劑的研究進展情況

在MRI造影劑的研究報道中，通過動物實驗的化合物達數百種，它們均是通過內外界弛豫效應和磁化率效應間接地改變組織信號的強度達到造影目的。按照不同標準，造影劑有不同的分類方法。按造影劑作用機制，通常將MRI造影劑劃分為順磁性、鐵磁性和超順磁性。

3.1 順磁性造影劑

順磁性造影劑一般由順磁性金屬離子和配體組成，又為T1類型造影劑。順磁性金屬離子主要有Gd3＋， Dy3＋， Mn2＋和Fe3＋等元素周期表中穩定價態的鑭系和第四周期過渡元素，其中Gd3＋具有7個不成對電子，電子自旋磁矩大，弛豫效率高，電場對稱，易與水配位，且配位水分子可達7～8個，是MRI造影劑的最佳選擇。但是，當Gd3＋以離子形式注入生物活體時，易在肝、脾和骨中累積，具有很高的毒性。因此，必須選擇合適的配體與Gd3＋形成配合物來降低毒性，同時這些配體應具有較高的熱力學和動力學穩定性。順磁性造影劑數目眾多，又可分為小分子順磁性造影劑和大分子順磁性造影劑。

分 析 化 學第39卷

第5期肖 研等： 磁共振成像造影劑的研究進展

3.1.1 小分子順磁性磁共振成像造影劑 臨床應用的T1類型MRI造影劑的弛豫效率為3.5～5.5 L/（mmol#8226;s）。Gd-DTPA（Magnevist）是臨床應用廣泛的造影劑，以鈉鹽或者葡甲胺鹽的離子形式用于臨床，產生偏高的滲透壓。為改變這一情況，對其進行結構修飾，合成了許多Gd-DTPA非離子型的衍生物，如Omniscan， Eovist， MultiHance， OptiMARK等（表1）。Gd-DOTA（Dotarem）具有很高的動力學和熱力學穩定性，是目前為止穩定性最高的稀土配合物，因而當需要造影劑在體內滯留較長時間時，它更具吸引力，受到了很大的關注。Gd-DOTA的衍生物，如Prohance， Gadovist等，已經在臨床中應用（表2）。

目前，臨床應用的T1類型造影劑除MultiHance和Evoist以外，均為非特異性細胞外液間隙造影劑，它們在腦部成像較好，同時也可用于血管成像，但無靶向性。為此，科研人員嘗試研制新的具有高弛豫效率的靶向MRI造影劑。

向MRI造影劑中引入疏水基團，可增強靶向性能，如含苯基團或脂類衍生物等疏水基團的引入，可增加疏水性，從而增強親脂性能，提高對肝臟的選擇性。在DTPA上引入含苯基團，經肝的排出量約占50%，有較好的肝臟成像效果。MS-264-（Gd（1RS）-1-（P-butylbenzyl）-DTPA）是此類MRI造影劑的一種，主要通過肝膽系統排出體外，幾乎不經腎臟排出。HOPO類和帶有膽酸的綴合物的肝膽造影劑也有報道。 圖1 以膽酸為基礎的造影劑的配體結構

Fig．1 Ligand structures of based cholic acid contrast agents

NE3TA: （4-Carboxymethyl-7-\\-\\-trizonan-1-yl） acetic acid; NE3TA-Bn: （4-Carboxymethyl-7-{2-\\-ethyl}-1，4，7〗triazonan-1-yl）-acetic acid; CA-NE3TA: 2，2'-（7-（2-（（carboxymethyl）（3-（4-（（5R）-3，7，12-trihydroxy-10，13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta\\phenanthren-17-yl）pentanamido）benzyl）amino）ethyl）-1，4，7-triazonane-1，4-diyl）diacetic acid. Chong等研究了一系列關于膽酸為基礎的MRI造影劑Gd（NE3TA），Gd（NE3TABn）及Gd（CA-NE3TA）（圖1），它們在體內具有較好的組織分布，對肝臟具有很好的靶向性作用。同時由于結合水的數目提高，具有較高的弛豫效率。

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Kubicek等合成的Gd-BPAMD（圖2）可于骨成像MRI造影劑，弛豫效率高于Gd-DOTA。羥磷灰石制作骨骼模型的研究表明，1 h內吸收達95%，且在3 d內得以恢復，并且與磷灰石結合后，弛豫效率增加至24.0 L/（mmol#8226;s），成為潛在的骨細胞MRI造影劑。MS-325是一種含芳香基團的小分子血池造影劑， 圖2 配體BPAMD和B22956的結構

Fig．2 Structures of 4-{\\methyl}-7，10-bis（carboxymethyl）-1，4，7，10-tetraazacyclododec-1-yl）acetic acid（BPAMD） and 2，2'，2\"，2'''-（（（（1-carboxy-4-（（17-（4-carboxybutan-2-yl）-12-hydroxy-10，13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta\\phenanthren-3-yl）amino）-4-oxobutyl）azanediyl）bis（ethane-2，1-diyl））bis（azanetriyl））tetraacetic acid（B22956）可與血清蛋白靶向結合，是第一個充分利用受體誘導磁化增強機制的造影劑，目前已經進入三級臨床試驗階段。Aime等設計合成了表面帶有疏水基團的Gd造影劑B22956（圖2），此化合物由于與HSA的親和性能很高，減緩了向冠狀動脈附近的胞外區快速分布，在血管的滯留時間較長，且弛豫效率高達27.6 L/（mmol#8226;s），是一種良好的潛在的血池MRI造影劑。



一些金屬卟啉類化合物在對心臟、肝臟等器官造影中顯示出很好的效果，但由于毒性大，限制了其在臨床MRI檢測中的應用。過渡金屬雜多配合物具有體內體外的抗病毒、抗腫瘤活性以及較好的穩定性和水溶性等優點，被認為是純粹的無機卟啉類似物。這類化合物具有多種結構、配位形式、不同的凈電荷和分子大小，并且有不同的弛豫增強作用。本課題組選擇了1種W型K9GdW10O36（GdW10）， 4種P-W型K11\\ （Gd（PW11）2）， Gd2（P2W18O62） （Gd2P2W18）， K17\\#8226;27H2O （Gd（P2W17）2）， K15\\ （Gd3（PW9）2），2種Si-W型K13\\ （Gd（SiW11）2）， K11H6\\ （Gd3（SiW9）2）以及其它類型K15\\#8226;28H2O （Gd（BW11）2）， K17\\#8226;28H2O （Gd（CuW11）2） 雜多酸配合物，研究了它們作為MRI造影劑的各種性質。它們的弛豫效率均高于Gd-DTPA，其中含3個Gd的Gd3（PW9）2 和Gd3（SiW9）2的弛豫效率為Gd-DTPA的4倍左右（11.2和12.6 L/（mmol#8226;s）），可能與含3個H2O有關。夾心型Gd（BW11）2和Gd（CuW11）2的弛豫效率為17.1和20.0 L/（mmol#8226;s），這可能與帶較高負電有關，有利于增加結合水分子的壽命。它們均表現出對肝臟有選擇性，其中Gd3（PW9） 和Gd3（SiW9） 的肝成像增強效果約為Gd-DTPA的2.5和3倍；4個夾心型配合物Gd（PW11）2， Gd（SiW11）2， Gd（BW11）2和Gd（CuW11）2的增強因子為Gd-DTPA的1.5～2倍。順磁性雜多酸配合物有望成為肝選擇性MRI造影劑，但臨床研究前，尚需進行降低毒性的研究。

提高MRI造影劑的弛豫效率，可提高成像對比度，從而降低給藥量。有效途徑有：在保證配合物穩定性的前提下，增加結合水的數目；增加分子中Gd的數目；減慢分子旋轉速率。

在保證配合物穩定性的前提下，增加結合水的數目，可提高造影劑弛豫效率。目前獲準臨床應用的Gd配合物造影劑均為八配位體，即q＝1的配合物。其原因在于結合水數目增加時，配體配位數也因此減少，這樣可能導致其熱力學和動力學穩定性的降低和毒性的增強。然而，一些穩定的包含2個結合水的Gd配合物已經被發現并進行了細致的研究。Raymond等合成的Gd-HOPO配合物，特有的結構使得2個結合水不易與其它配體結合，是一種很穩定的具有七配位， 2個結合水的配合物，具有較高的弛豫效率。另外一種七配位Gd-PCP2A（圖5），弛豫效率是Gd-DTPA的2倍左右，這是由于具有2個結合水和膦酸酯基團的貢獻。Aime等研究的Gd-AAZTA（圖3），具有較高的弛豫效率7.1 L/（mmol#8226;s）， 較快的交換速率（τm＝90 ns）和極高的穩定性，有望成為新型的具有高弛豫效率的MRI造影劑。

圖3 配體 PCP2A， AAZTA和H12L的結構圖

Fig．3 Structures of 3，6，9，15-tetraazabicyclopentadeca-1（15），11，13-triene-3，9-diacetic acid 6-methylenephosphoric acid （PCP2A）， 6-amino-6-methylperhydro-1，4-diazepinetetraacetic acid（AAZTA） 2，2'，2''，2'''，2''''，2'''''，2''''''，2'''''''-（2，2'，2''，2'''-（5-（4-（bis（carboxymethyl）amino）-2-（2-（bis（carboxymethyl）amino）ethyl）butyl）-2，4，6-trimethyl-1，3-phenylene）bis（methylene）bis（azanetriyl）tetrakis（ethane-2，1-diyl））tetrakis（azanetriyl）octaacetic acid （H12L）Livramento等設計合成的三配位中心的Gd3L，其配體H12L（圖3）以親脂性基團苯核為中心，通過亞甲基連接3個小配體，具有較高的動力學穩定性。由于2個結合水的貢獻，弛豫效率高達21.6 L/（mmol#8226;s）。

增大分子體積可使旋轉變慢，旋轉相關時間延長，從而達到提高弛豫效率的目的。如Parac-Vogt等制備了一種雙配位中心的Gd3＋配合物Gd2-3，在20 MHz和37 ℃時，它的弛豫效率為6.8 L/（mmol#8226;s），高于臨床所有造影劑，Gd2-3與人血清白蛋白（HSA）作用后，弛豫效率高達15.2 L/（mmol#8226;s）。Livramento等根據含有2個結合水的體系設計出異三足配體 （H3L，圖4），它具有良好的熱力學和動力學穩定性及水交換速率，弛豫效率高達33.6 L/（mmol#8226;s）。Jabasingh等報道了四配位中心的環狀化合物Gd4（4）（H2O）8，弛豫效率為28.13 L/（mmol#8226;s），遠高于臨床所用造影劑Gd-DO3A。

3.1.2 大分子順磁性磁共振成像造影劑 目前臨床應用的MRI造影劑均為分子量在600～800 Da范圍的小分子Gd配合物。對這種多胺多羧配合物而言，弛豫效率主要由旋轉相關時間決定，故增大配合

圖4 H3L和Gd4（4）（H2O）8的結構圖

Fig．4 Structures of 2，2'，2''，2'''，2''''，2'''''，2''''''，2'''''''-（2，2'，2''，2'''-（2，2'-bipyridine-4，4'-diylbis（methylene））bis（azanetriyl）tetrakis（ethane-2，1-diyl））tetrakis（azanetriyl）octaacetic acid（H3L） and {4，7-Bis（carboxymethyl）-10-\\-1，4，7，10-tetraazacyclododecan-1-yl}acetato（octaaqua）tetragadolinium  （Gd4（4）（H2O）8）

物分子的體積可提高弛豫效率。將小分子Gd造影劑共價或者非共價的與單克隆抗體， 血紅細胞， 血清白蛋白， 多糖， 激素和聚氨基酸及人工合成的生物可相容高分子相結合時，可提高弛豫效率。同時由于大分子本身的特點或向大分子中引入對人體某一組織器官具有親和性的基團，還能增強選擇性或靶向性。

最早研究的載體為單克隆抗體，但是由于抗體在使用過程中的不穩定性和體內的免疫反應等原因限制了在臨床應用的可能性。為此選擇穩定性好，易于提取制備的天然大分子作為載體。如將Gd-DTPA連接到聚賴氨酸側鏈的ε-氨基上，獲得所有殘基上共價連接的含70個Gd配合物的綴合物，弛豫效率可達13.1 L/（mmol#8226;s），半衰期較Gd-DTPA顯著延長，是一種較好的MRI血池造影劑。

糖類作為四大類生物分子之一，在自然界中分布廣泛，在分子識別， 調控等過程中具有重要的生理作用。以多糖為載體的MRI造影劑的研究比較集中在葡聚糖，它在血液中的半衰期長，是較好的血池造影劑。近年來，以淀粉和菊糖為載體的磁共振成像造影劑已見報道。本課題組選擇并合成了以阿拉伯半乳糖（AG）， 西洋參多糖（PQPS）和樹舌多糖（GAPS）等天然多糖及葡聚糖（CMD）修飾物為載體的MRI像造影劑，研究了它們的各種性質。它們的分子量在7～54 kDa，每個多糖分子結合6～40個Gd，有較高的弛豫效率7.6～9.2 L/（mmol#8226;s），約為Gd-DTPA的2～2.5倍。大鼠實驗表明，此類造影劑能在短時間內對肝臟產生明顯信號，并且信號在較長時間內無明顯減弱趨勢，對肝臟具有良好的成像效果，其中AG為載體的造影劑對肝臟的成像效果最佳，這可能是AG上的半乳糖殘基與肝臟表面的去唾液酸糖酐蛋白受體的專一性識別有關。同時也研究了不同分子量造影劑對成像效果的影響，選擇分子量分別為500， 200和100 kDa的沙棗多糖，成像實驗表明，隨著分子量的增加，對肝臟的成像效果呈現出升高趨勢。多糖的分子量大小影響其在肝臟的分布，分子量越大，越易于在肝臟中積累。以天然多糖為載體的化合物有望成為有前景的肝臟選擇性造影劑。

由于大分子在體內排泄較慢限制了在臨床中的應用。人們開始研究在體內可降解的大分子造影劑，如將二硫鍵， 聚乳酸等可生物降解物質，引入大分子含Gd配合物中，此類造影劑以大分子的形式進入體內，在脈管系統和腫瘤組織處具有很好的造影效果之后，在體內可較快、較容易地分解為小分子，從而快速排除體外。本課題組將葡聚糖和Gd-DTPA通過含二硫鍵的胱胺相連，利用哺乳動物體內含有能與二硫鍵作用的自由硫醇的特點，在磁共振成像檢查后，在硫醇作用下斷開二硫鍵，釋放出可由腎臟迅速排除的小分子Gd-DTPA配合物，但在實驗過程中顯示出了較大的毒性，原因可能為本身的高電荷產生較高的滲透壓，導致了其較高的毒性，能否作為血池造影劑還有待于進一步研究。Zhang等利用聚乳酸在體內可降解為H2O和CO2這一特點，向谷氨酸的聚合物中引入聚乳酸后與Gd-DTPA相連所形成的造影劑，弛豫效率為7.9 L/（mmol#8226;s）。由于大分子體內的生物降解過程極其復雜，此類MRI造影劑在臨床上的應用還有待研究。

近年來，樹形大分子（dendrimer）在MRI造影劑研究中備受關注。與線性大分子相比，分子量及構型較易控制，本身骨架剛性增強，分子旋轉相關時間延長，顯著提高了弛豫效率，大部分樹形大分子為球狀形態易于排出體外。聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子是一類由中心向外對稱發散而高度分枝的納米大分子化合物，以不同代數（G）進行分類。研究表明，此類造影劑在腎， 淋巴系統， 血池造影中均具有較好的效果，其中G6大分子在淋巴系統中有很好的成像效果，并且已應用于臨床研究。G7和G8由于分子尺寸很大，可作為血池造影劑。對PAMAM樹狀大分子進行化學修飾可以提高靶向性，如用葉酸連接的PAMAM樹形大分子釓配合物比用自由葉酸加PAMAM樹形大分子的螯合劑在腫瘤細胞中的弛豫效率增加了110%。Kaneshiro等合成的由賴氨酸和Gd-DOTA-monoamide形成的分子粒徑為3.2 nm的G3大分子化合物，弛豫效率為10 L/（mmol#8226;s），對血管具有良好的增強效果，在心臟和脈管系統成像中藥劑量為目前臨床所用造影劑劑量的1/10，是一種潛在的血池MRI造影劑。

近年來，基于納米粒子的Gd造影劑的研究也越來越多，采用各種方法將Gd摻入到納米粒子中。由于納米粒子的尺寸較大，弛豫效率可大幅度提高，同時將靶向性基團引入其中，可減少用藥量。Mulder等將對腫瘤具有良好靶向性的基團RGD（精氨酸， 甘氨酸， 天門冬氨酸）和Gd-DTPA-BSA引入納米顆粒中，每個納米顆粒的弛豫效率可達2000 L/（mmol#8226;s）。Anderson等利用MS2病毒的蛋白質殼體作為籠將Gd-DTPA與具有靶向性的賴氨酸引入其中，每個納米顆粒可容納約500個Gd-DTPA，每個納米粒子的弛豫效率高達7200 L/（mmol#8226;s），并有可能成為分子影像學中腫瘤靶向性造影劑。

3.2 超順磁性和鐵磁性造影劑 

超順磁性造影劑一般由納米氧化鐵晶體核與穩定包裹材料構成，氧化鐵晶體核成分為Fe3O4， γ-Fe2O3， FeOOH。研究較多的包裹材料為葡聚糖， 葡聚糖衍生物， 淀粉， 硅油， 阿拉伯半乳糖， 白蛋白等。氧化鐵核的尺寸通常為3～6 nm，包裹后流體力學動力直徑為50～200 nm。氧化鐵晶體的大小， 磁學性質， 所帶電荷及包裹材料的性質等影響其穩定性、組織分布、分布速率及成像效果。目前，對超順磁性氧化鐵粒子（SPIO）的研究較多，原因為磁矩比其它順磁性物質高，對鄰近組織中的氫核的弛豫效率有明顯的加速作用，給藥量可大大減小，主要選擇葡聚糖為包裹材料，此類造影劑對于肝和脾腫瘤有著很好的靶向作用。國外已經成功開發出AMI-25， MION， AMI-121等型號的超順磁性造影劑，其中AMI-25以葡聚糖為包裹材料，平均粒徑為150 nm，主要成像部位為肝脾部位；MION包裹材料為葡聚糖，平均粒徑為18～24 nm，對血管， 淋巴結具有靶向性作用；而AMI-121為硅包覆材料，平均直徑為300 nm，主要造影部位為腸胃，是一種較好的口服造影劑。

4 展 望

近年來，MRI造影劑的研究飛速發展。處于研究階段的磁共振成像造影劑的種類與數量很多，大部分已用于肝臟成像、 脾臟成像、血液成像及其它功能性成像，利用多功能造影劑同時完成臨床診斷和治療評價的工作亦見報道。但是仍然存在許多有待突破和解決的問題：（1）造影劑研究工作大多數仍處于體外實驗階段，離臨床應用還有一定的距離，通過系統的生物體內分布， 藥代動力學實驗，評價其有效性和安全性；（2）開拓更為有效的靶向體系和解決傳送大量造影劑到靶物的途徑問題；（3）解決給藥途徑，減小給藥量，降低毒性和制備成本等問題。因此研究和開發具有靶向性， 弛豫效率高， 使用性安全的新型MRI造影劑仍為磁共振成像造影劑的熱點。



References

1 Rinck P A. Magnetic Resonance in Medicine， 4th ed. BWV Vienna， 2001



2 Lauffer R B.Chem. Rev.， 1987， 87（5）: 901～927

3 ZHANG Shan-Rong， REN Ji-Min， PEI Feng-Kui（張善榮， 任吉民， 裴奉奎）. Prog. Chem.（化學進展），1995， 7（2）： 98～112

4 Peters J A， Huskens J， Raber D J. Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrose.， 1996， 28（3-4）: 283～350

5 Aime S， Botta M， Fasano M， Terreno E. Chem. Soc. Rev.， 1998， 27（1）: 19～29

6 YAN Guo-Ping， ZHUO Ren-Xi（鄢國萍， 卓仁禧）.Chin. Sci. Bull.（科學通報）， 2001，46（7）： 531～538

7 LIU Ming-Li， LIANG Rong-Ling（劉明禮， 梁榮玲）. Chin. J. Med. Phys.（中華醫學物理雜志）， 1992，14（1）： 52～54

8 Chan K W Y， Wong W T. Coord. Chem. Rev.， 2007， 251（17-20）: 2428～2451

9 Karabulut N， Elmas N. Diagn. Interv. Radiol.， 2006， 12（1）: 22～30

10 Petre C， Ni Y C， Marchal G， Yu J， Wevers M， Lauffer R B， Baert A L. Magn. Reson. Med.， 1996， 35（4）: 532～539

11 Thompson M K， Misselwitz B， Tso L S， Doble D M J， Schmitt-Willich H， Raymond K N.  J. Med. Chem.， 2005， 48（11）: 3874～3877

12 Datta A， Raymond K N. Acc. Chem. Res.， 2009， 42（7）: 938～947

13 Anelli P L， Lattuada L， Lorusso V， Lux G， Morisetti A， Morosini P， Serleti M， Uggeri F. J. Med. Chem.， 2004， 47（14）: 3629～3641

14 Chong H S， Song H A， Lim S， Macrenaris K， Ma X， Bui P， Meade T. Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2008， 18（7）: 2505～2508

15 Kubicek V， Rudovsky J， Kotek J， Hermann P， Elst L V， Muller R N， Kolar Z I， Wolterbeek H T， Peters J A， Lukes I. J. Am. Chem. Soc.， 2005， 127: 16477～16485

16 Aime S.， Geninatti C S， Gianolio E， Giovenzana G B， Tei L， Terreno E. Coord. Chem. Rev.， 2006， 250（11-12）: 1562～1579

17 Feng J H， Li X J， Pei F K， Sun G Y， Zhang X， Liu M L. Magn. Reson. Imaging.， 2002， 20（5）: 407～412

18 Feng J H， Sun G Y， Pei F K， Liu M L. J. Inorg. Biochem.， 2002， 92（3-4）: 193～199

19 FENG Jiang-Hua， Li Xiao-Jing， JING Feng-Ying， PEI Feng-Kui（馮江華， 李曉晶， 景鳳英， 裴奉奎）.Acta. Chimica Sinica（化學學報）， 2000，58（4）: 423～426

20 Sun G Y， Feng J H， Wu H. F， Pei F K， Fang K， Lei H. Reson. Imaging.， 2004，22（3）: 421～426

21 Sun G Y， Feng J H， Wu H F， Pei F K， Fang K， Lei H. J. Magn. Magn. Mater.， 2004，281（2-3）: 405～409

22 Li Z F， Wei L， Li X J， Pei F K， Li Y X， Lei H. Magn. Reson. Imaging.， 2007， 25（3）: 412～417

23 Caravan P， Ellison JJ， Murry M，Lauffer R B. Chem. Rev.， 1999， 99（9）: 2293～2352

24 Karen C B S， Simonetta G C， David P C， Barazza A， Mulder W J M， Chen W， Giovenzana G B， Fisher E A， Aime S， Fayad Z A. J. Phys. Chem. B.， 2009， 113（18）: 6283～6289

25 Livramento J B， Helm L， Sour A， Neil C ， Merbach A E， Toth E. Dalton Trans.， 2008， 9: 1195～1202

26 Parac-Vogt T N， Kimpe K， Laurent S， Elst L V， Burtea C， Chen F， Muller R N， Ni Y， Verbruggen A， Binnemans K. Chem. Eur. J.， 2005， 11（10）: 3077～3086

27 Jabasingh B， Alexander V. Inorg. Chem.， 2005， 44（25）: 9434～9443

28 LI Xiao-Jing， FENG Jiang-Hua， LI Xin-Yu， WU Yi-Jie， PEI Feng-Kui（李曉晶， 馮江華， 李欣宇， 吳亦潔， 裴奉奎）.Chinese J. Anal. Chem.（分析化學）， 2000， 28（2）: 1837～1841

29 Zhuo R X， Fu Y J， Liao J. Chin. Chem. Lett.， 1997， 8: 157～160

30 Meyer D， Schaefer M， Chamon C， Beaute B. Invest. Radiol.， 1994， 29（Suppl 2）: S90～S92

31 SUN Guo-Ying， FENG Jiang-Hua， JING Feng-Ying， PEI Feng-Kui（孫國英， 馮江華， 景鳳英， 裴奉奎）.Chem. J. Chinese Universities（高等學校化學學報），2002，23（10）： 1837～1841

32 Sun G Y， Feng J H， Jing F Y， Pei F K， Liu M L. J. Magn. Magn. Mater， 2003， 265（2）: 123～129

33 Li W S， Li Z F， Jing F Y， Deng Y F， Wei L， Liao P Q， Yang X G， Li X J， Pei F K， Wang X X， Lei H. Carbohydr. Res.， 2008， 343（4）: 685～694

34 LI Wei-Sheng， JING Feng-Ying， LI Xiao-Jing， PEI Feng-Kui， WANG Xu-Xia， LEI Hao（李偉生， 景鳳英， 李曉晶， 裴奉奎， 王旭霞， 雷 皓）.Proceedings of the 15th National Magnetic Resonance Conference.（第十五屆全國波譜學學術會議論文摘要集）， 2008， 10: 131

35 Lu Z R.， Wang X， Parker D L， Goodrich K C， Buswell H R. Bioconjugate Chem.， 2003， 14（4）: 715～719

36 Lu Z R， Wu X M. Isr. J. Chem.， 2010， 50（2）: 220～232

37 Zhang G D， Zhang R， Wen X X， Li L， Li C. Biomacromolecules.， 2008， 9（1）: 36～42

38 LIU Jing-Ying， ZHENG Yu-Feng（劉晶瑩， 鄭玉峰）. Materials Review（材料導報）， 2007， 21（5）: 69～72

39 Suga K， Yuan Y， Ogasawara N， Okada M， Matsunaga N. Acta Radiol.， 2003， 44（1）: 35～42

40 Jonathan W. Mater Today，2005， 8（Suppl）: 10

41 Kaneshiro T L， Jeong E K， Morrell G， Parker D ， Lu Z R. Biomacromolecules.，2008， 9（10）: 2742～2748

42 Bottril M， Kwok L， Long N J. Chem. Soc. Rev.，2006， 35（6）: 557～571

43 Mulder W J M， Koole R， Brandwijk R J， Strom G， Chin P T K， Strijkers G J， Celso D M D， Klaas N， Griffioen A W. Nano. Lett.，2006， 6（1）: 1～6

44 Anderson E A， Lsaacman S， Pesbody D S， Wang E Y， Canary J W， Kirshenbaum K. Nano Lett.，2006 ， 6（6）: 1160～1164

45 Lu J， Ma S L， Sun J Y， Xia C C， Liu C， Wang Z Y， Zhao X N， Gao F B， Gong Q Y， Song B， Shuai X T， Ai H， Gu Z W. Biomaterials，2009， 30（15）: 2919～2928

46 Kluchova K， Zboril R， Tucek J， Pecova M， Zajoncova L， Safarik I， Mashlan M， Markova I， Jancik D， Sebela M， Bartonkova H， Bellesi V， Novak P， Petridis D. Biomaterials.，2009， 30（15）: 2855～2863

47 Kojima H， Mukai Y， Yoshikawa M， Kamei K， Yoshikawa T， Morita M， Inubushi T， Yamamoto T A， Yoshioka Y， Okada N， Seino S， Nakagawa S. Bioconjugate Chem.， 2010， 21（6）: 1026～1031

48 Qiao R R， Yang C H， Gao M Y. J. Mater Chem.，2009， 19: 6274～6293

49 Wang Y X， Hussain S M， Krestin G P. European radiology， 2001， 11: 2319～2331

Research Progress of Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents

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XIAO Yan1，2， WU Yi-Jie2， ZHANG Wen-Jun1， LI Xiao-Jing2， PEI Feng-Kui2

1（School of Chemical Engineering and Technology，Hebei University of Technology，Tianjin 300130）

2（Changchun Institute of Applied Chemistry， Chinese Academy of Sciences， Changchun 130022）



Abstract Magnetic resonance imaging （MRI） is one of the most useful diagnostic techniques in clinical medicine and more than 30% of all MRI examinations are accompanied by administration of a contrast agent which has become a class of pharmaceuticals. This review presents the principles， characterization and classification， recent developments of MRI contrast agents. The primary direction of such research is to study the MRI contrast agents with organ-selectivity， high relaxivity and safety.

Keywords Magnetic resonance imaging contrast agent; Paramagnetism; Superparamagnetism; Ferromagnetism; Review

（Received 10 December 2010; accepted 10 January 2011）

注：本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文